安性藥理試驗(yàn)服務(wù)

簡(jiǎn)介

安性藥理學(xué)主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不良影響。根據(jù)需要可能進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安藥理學(xué)研究。追加的安藥理學(xué)研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根據(jù)藥物的藥理作用和化學(xué)類型，估計(jì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如果對(duì)已有的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的安性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行追加的安藥理學(xué)研究，即對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進(jìn)行深入的研究。補(bǔ)充的安藥理學(xué)研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：是評(píng)價(jià)受試藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的
影響，包括對(duì)泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織的研究。

安性藥理學(xué)研究的目的和意義在于發(fā)現(xiàn)可能與臨床安有關(guān)的不期望出現(xiàn)的藥理作用，評(píng)價(jià)在毒理試驗(yàn)或臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)或病理作用，探討發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)理。
安性藥理試驗(yàn)的整體實(shí)驗(yàn)一般用小鼠觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)，用比格犬觀察心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。

基本原則

（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)和臨床使用的目的，合理地進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。選用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的方法，包括科學(xué)而有效的新技術(shù)和新方法。某些安藥理學(xué)研究可根據(jù)藥效反應(yīng)的模型、藥代動(dòng)力學(xué)的特征、試驗(yàn)動(dòng)物的種類等來(lái)選擇實(shí)驗(yàn)方法。試驗(yàn)可采用體內(nèi)和/或體外的方法。
（二）研究的階段性
一般藥理學(xué)研究貫穿在新藥研究過(guò)程中，可分階段進(jìn)行。在藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合（ battery）實(shí)驗(yàn)的研究。追加和/或補(bǔ)充的安藥理學(xué)研究可在申報(bào)生產(chǎn)前完成。
（三）執(zhí)行 GLP的要求
藥物的安性評(píng)價(jià)研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。一般藥理學(xué)研究屬于安性評(píng)價(jià)的范疇，原則上須執(zhí)行 GLP。對(duì)一些難于滿足GLP要求的te殊情況，也要保證適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)管理和數(shù)據(jù)保存。核心組合實(shí)驗(yàn)應(yīng)執(zhí)行GLP。追加或/和補(bǔ)充的安藥理學(xué)研究應(yīng)盡可能的遵守GLP。
（四）可免做一般藥理學(xué)研究的藥物
1、體內(nèi)血藥濃度低或其它組織器官分布很少的局部用藥（如皮膚、眼科用藥等）。

2、只用于治療晚期癌癥病人的細(xì)胞毒類藥物，在手次用于臨床前可不做一般藥理學(xué)研究，但不包括具有新的作用機(jī)制的此類藥物。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求

（一）生物材料
生物材料有以下幾種：整體動(dòng)物、離體器官及組織、體外培養(yǎng)的細(xì)胞、細(xì)胞片段、細(xì)胞器、受體、離子通道和酶等。整體動(dòng)物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。動(dòng)物選擇應(yīng)與試驗(yàn)方法相匹配，同時(shí)還應(yīng)注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應(yīng)注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與人的相關(guān)性等因素。體內(nèi)研究建議盡量采用清醒動(dòng)物。如果使用麻醉動(dòng)物，應(yīng)注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。
（二）受試物
外用藥物和注射劑一般以制劑作為受試物。受試物盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的一致，并附研制單位的自檢報(bào)告。
（三）樣本量
試驗(yàn)組的組數(shù)及每組動(dòng)物數(shù)的設(shè)定，應(yīng)以能夠科學(xué)合理地解釋所獲得的試驗(yàn)結(jié)果，恰當(dāng)?shù)胤从秤猩�物學(xué)意義的作用，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求為原則。小動(dòng)物每組一般不少于10 只，大動(dòng)物每組一般不少于 6只。動(dòng)物性別一般要求雌雄各半。
（四）劑量
體內(nèi)安藥理學(xué)試驗(yàn)要對(duì)所觀察到的不良反應(yīng)的劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行研究。同時(shí)，如果可能也應(yīng)對(duì)時(shí)效關(guān)系進(jìn)行研究。一般情況下，產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量應(yīng)與動(dòng)物產(chǎn)生主要藥效學(xué)的劑量或人擬用的有效劑量進(jìn)行比較。由于不同種屬的動(dòng)物對(duì)藥效學(xué)反應(yīng)的敏感性存在種屬差異，因此安藥理學(xué)試驗(yàn)的劑量應(yīng)包括或超過(guò)主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍。如果安
藥理學(xué)研究中缺乏不良反應(yīng)，試驗(yàn)的高劑量應(yīng)設(shè)定為相似給藥途徑和給藥時(shí)間的其它毒理試驗(yàn)中產(chǎn)生中等強(qiáng)度不良反應(yīng)的劑量。在實(shí)際工作中，在毒性劑量范圍內(nèi)產(chǎn)生的毒性作用可能會(huì)影響對(duì)安藥理學(xué)不良反應(yīng)的觀察，限制了劑量水平的升高。在安藥理學(xué)的檢測(cè)指標(biāo)未產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)，在限制劑量的情況下，可以采用單一劑量。體外研究應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。無(wú)明顯影響作用時(shí)，應(yīng)對(duì)濃度選擇的范圍進(jìn)行說(shuō)明。
（五）對(duì)照
一般可選用溶媒和/或輔料做對(duì)照。如為了說(shuō)明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽(yáng)性對(duì)照藥。
（六）給藥途徑
整體動(dòng)物試驗(yàn)，手先應(yīng)考慮與臨床擬用途徑一致。如果有多個(gè)臨床擬用途徑時(shí)，分別采用相應(yīng)的給藥途徑。對(duì)于在動(dòng)物試驗(yàn)中難以實(shí)施的te殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇，并說(shuō)明理由。
（七）給藥次數(shù)
一般采用單次給藥。但是若主要藥效學(xué)研究表明，該受試物在給藥一段時(shí)間后才能起效，或者重復(fù)給藥的非臨床研究和/或臨床研究結(jié)果出現(xiàn)令人關(guān)注的安性問(wèn)題時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況合理設(shè)計(jì)給藥次數(shù)。
（八）觀察時(shí)間

結(jié)合受試物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、受試動(dòng)物、臨床研究方案等因素選擇觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察時(shí)間。

主要研究?jī)?nèi)容

（一）核心組合實(shí)驗(yàn)：安藥理學(xué)的核心組合實(shí)驗(yàn)的目的是研究受試
物對(duì)重要生命功能的影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)通常作為重要器官系統(tǒng)考慮，也就是核心組合實(shí)驗(yàn)要研究的內(nèi)容。根據(jù)科學(xué)合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，但應(yīng)說(shuō)明理由。
1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)
定性和定量評(píng)價(jià)給藥后動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)反射和體溫等的變化。
2、心血管系統(tǒng)
測(cè)定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR 間期、ST 段和QRS 波等）和心率等的變化。如藥物從適應(yīng)癥、藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于易于引起人類QT 間期延長(zhǎng)類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物等，應(yīng)進(jìn)行深入的實(shí)驗(yàn)研究，觀察藥物對(duì) QT間期的影響。 3、呼吸系統(tǒng)
測(cè)定給藥前后動(dòng)物的呼吸頻率和呼吸深度等的變化。
（二）追加和/或補(bǔ)充的安藥理試驗(yàn)
當(dāng)核心組合實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)以及文獻(xiàn)報(bào)道提示藥物存在潛在的與人體安性有關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安藥理學(xué)研究。追加的安藥理實(shí)驗(yàn)是除了核心組合實(shí)驗(yàn)外，反映受試物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的深入研究。追加的安藥理實(shí)驗(yàn)根據(jù)已有的信息，選擇具體情況具體分析的方法。補(bǔ)充的安藥理實(shí)驗(yàn)，是在核心組合實(shí)驗(yàn)或重復(fù)劑量毒性實(shí)驗(yàn)中未對(duì)泌尿/腎臟系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)功能進(jìn)行相關(guān)研究，但出于對(duì)安性的關(guān)注，需要進(jìn)行的研究。
1、追加的安藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對(duì)行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和/或電生理等指標(biāo)的檢測(cè)。 心血管系統(tǒng)：對(duì)心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標(biāo)的檢測(cè)。
呼吸系統(tǒng)：對(duì)氣道阻力、肺動(dòng)脈壓力、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的檢測(cè)。
2、補(bǔ)充的安藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)
泌尿/腎臟系統(tǒng)：觀察藥物對(duì)腎功能的影響，如對(duì)尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標(biāo)的檢測(cè)。
自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)受體的結(jié)合、體內(nèi)/體外對(duì)激動(dòng)劑的功能反應(yīng)，體內(nèi)/體外對(duì)拮抗劑的功能反應(yīng)、對(duì)自主神經(jīng)的直接刺激作用和對(duì)心血管反應(yīng)、壓力反射和心率等指標(biāo)的檢測(cè)。
胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對(duì)胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量、pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和體外回腸收縮等指標(biāo)的測(cè)定。
3、其它研究
在其它相關(guān)研究中，尚未研究藥物對(duì)下列器官系統(tǒng)的影響但懷疑有影響的可能性時(shí)，如潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，則應(yīng)考慮藥物對(duì)這方面的影響，并做出相應(yīng)的評(píng)價(jià)。

數(shù)據(jù)處理與結(jié)果評(píng)價(jià)

根據(jù)詳細(xì)的試驗(yàn)記錄，選用合適的統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定性和定量分析。應(yīng)結(jié)合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為臨床研究設(shè)計(jì)提出建議。