自身免疫疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。自身抗體的存在與自身免疫性疾病并非兩個(gè)等同的概念，自身抗體可存在于無自身免疫性疾病的正常人特別是老年人，如抗甲狀腺球蛋白、甲狀腺上皮細(xì)胞、胃壁細(xì)胞、細(xì)胞核DNA抗體等。本文梅斯醫(yī)學(xué)小編為您盤點(diǎn)自身免疫疾病相關(guān)研究進(jìn)展，與大家分享。

【1】JAMA Oncology 小心！常用自身免疫疾病藥物有誘發(fā)髓系腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 

梅奧診所的研究人員發(fā)現(xiàn)一種治療自身免疫疾病的常用藥物咪唑硫嘌呤也許會(huì)導(dǎo)致髓系腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。髓系腫瘤包括一系列致命的骨髓疾病，如骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病，相關(guān)研究成果發(fā)表在《JAMA Oncology》上。

研究人員分析了過去十年間梅奧診所超過40000例患常見自身免疫疾?。ㄈ缂t斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他疾病）的病人，發(fā)現(xiàn)了86名治療相關(guān)的髓系腫瘤病人。他們收集了每個(gè)病人使用的藥物信息、使用時(shí)間及疾病特征數(shù)據(jù)，并將之與沒有患骨髓疾病的病人比較，結(jié)果表明只有使用咪唑硫嘌呤和治療相關(guān)的髓系腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，同時(shí)其他藥物也有相同的效應(yīng)，但是不具有顯著性差異。

“此前已經(jīng)有相關(guān)病例報(bào)告或者病例系列報(bào)告，但是還沒有研究評(píng)估大量患各種自身免疫疾病的病人及其個(gè)人藥物使用情況。”論文資深作者、梅奧診所亞利桑那州校區(qū)的急慢性白血病項(xiàng)目前主任Raoul Tibes說道，“有趣的是，治療時(shí)間與致癌風(fēng)險(xiǎn)并無聯(lián)系?！?/p>

“根據(jù)我們對(duì)治療相關(guān)的髓系腫瘤的了解，這項(xiàng)研究表明醫(yī)生也許應(yīng)該對(duì)病人進(jìn)行個(gè)性化用藥并在治療期間進(jìn)行監(jiān)控?！毖芯抗餐髡逳atalie Ertz-Archambault說道，“未來的基因測(cè)序研究也許有助于找出使用咪唑硫嘌呤及其他藥物容易致髓系腫瘤的病人?！?/p>

【2】PNAS：突破！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)機(jī)體感染或會(huì)誘發(fā)自身免疫疾病的發(fā)生

近日，發(fā)表在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一項(xiàng)最新研究報(bào)告中，來自巴塞爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究闡明了自身免疫疾病和感染性疾病之間的可能性關(guān)聯(lián)，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體免疫細(xì)胞吸收來自病原細(xì)胞的特定蛋白時(shí)就會(huì)導(dǎo)致某種“錯(cuò)誤”發(fā)生。

這項(xiàng)研究中，研究人員利用實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了一種假設(shè)，來調(diào)查機(jī)體免疫細(xì)胞識(shí)別附近細(xì)胞表面特殊蛋白質(zhì)的能力，同時(shí)還檢測(cè)了免疫細(xì)胞捕獲細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)的能力；在某些特定的情況下，當(dāng)免疫細(xì)胞攝入這些蛋白時(shí)就會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤發(fā)生。研究者假設(shè)認(rèn)為，免疫B細(xì)胞不僅能夠捕獲具有特異性地流感病毒蛋白，還能夠捕獲很少量的其它鄰居細(xì)胞的膜蛋白，比如我們所熟知的自身抗原，其就起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞的細(xì)胞膜，而機(jī)體對(duì)膜蛋白的免疫反應(yīng)會(huì)誘發(fā)動(dòng)物模型大腦的自身免疫炎性反應(yīng)，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)人類機(jī)體出現(xiàn)類似的炎癥。

當(dāng)B細(xì)胞同摻入流感病毒蛋白與膜蛋白的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)不僅能夠激活其它免疫細(xì)胞（尤其是特殊的T細(xì)胞）來抵御病毒，還能夠激活T細(xì)胞識(shí)別自身的細(xì)胞的膜蛋白，從而誘發(fā)大腦中自身免疫炎性的發(fā)生，因此，病毒感染常常會(huì)通過引發(fā)B細(xì)胞攝入蛋白的錯(cuò)誤，進(jìn)而誘發(fā)自動(dòng)攻擊T細(xì)胞的激活。

當(dāng)研究人員利用遺傳修飾小鼠機(jī)體的細(xì)胞進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了上述機(jī)制，下一步他們還將繼續(xù)深入研究來研究是否相似的錯(cuò)誤會(huì)在人類機(jī)體B細(xì)胞攝入蛋白時(shí)出現(xiàn)，研究者想通過研究闡明是否在特定情況下，動(dòng)物機(jī)體的病毒感染會(huì)引發(fā)大腦中自身免疫炎性疾病的發(fā)生。

【3】Science：重大突破！利用CAAR-T細(xì)胞療法靶向治療自身免疫疾病 

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國、意大利和瑞士的研究人員發(fā)現(xiàn)一種方法將導(dǎo)致自身免疫疾病的一部分制造抗體的B細(xì)胞清除，同時(shí)不會(huì)傷害免疫系統(tǒng)其余部分。他們研究的一種自身免疫疾病被稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細(xì)胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細(xì)胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

這種基本的CAR T細(xì)胞療法（CAR-T）概念在二十世紀(jì)八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻止著將它轉(zhuǎn)化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細(xì)胞變成癌細(xì)胞---的實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法在所有標(biāo)準(zhǔn)療法都不能夠治療好的一些病人體內(nèi)取得成功。

【4】Cell：特殊基因開關(guān)或幫助開發(fā)治療自身免疫疾病的新型療法 

近日刊登于國際著名雜志Cell上的一篇研究報(bào)告中，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員就通過研究鑒別出了自身免疫疾病的潛在治療靶點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)了一種主要的基因開關(guān)或可開啟/關(guān)閉機(jī)體特殊類型免疫細(xì)胞的活性。

文章中研究者想通過研究來揭示兩種不同類型的免疫細(xì)胞如何在抵御相同病原體中扮演著相同的角色；當(dāng)病原體入侵機(jī)體時(shí)，先天性的淋巴細(xì)胞就會(huì)快速反應(yīng)，對(duì)感染發(fā)生位點(diǎn)細(xì)胞釋放的非特異性危險(xiǎn)信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，相比較而言，輔助T細(xì)胞則會(huì)花費(fèi)幾天時(shí)間來產(chǎn)生反應(yīng)，而且當(dāng)這些細(xì)胞僅會(huì)對(duì)其所識(shí)別的病原體產(chǎn)生反應(yīng)。盡管這兩類免疫細(xì)胞在不同時(shí)間被不同的信號(hào)所激活，但其二者都可以作為控制機(jī)體免疫反應(yīng)的“控制臺(tái)”來幫助機(jī)體抵御外來入侵者。

利用對(duì)來自人類扁桃體的細(xì)胞進(jìn)行研究，研究者對(duì)比了先天性淋巴細(xì)胞和輔助T細(xì)胞的基因活性模式，隨后研究人員發(fā)現(xiàn)了一類可以作為上述兩類細(xì)胞的主要控制開關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子（DNA區(qū)域結(jié)構(gòu)），從而幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞中的基因活性。Oltz表示，這項(xiàng)研究中我們首次繪制出了先天性淋巴細(xì)胞和輔助T細(xì)胞中超級(jí)增強(qiáng)子的圖譜，通過對(duì)這些超級(jí)增強(qiáng)子進(jìn)行分析研究我們就能夠鑒別出一系列對(duì)于清除病原體非常關(guān)鍵的基因。

此外研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些超級(jí)增強(qiáng)子中包含有和自身免疫疾病相關(guān)的許多遺傳突變，這或許就為后期開發(fā)治療自身免疫疾病的個(gè)體化療法提供了新的思路和希望，如今研究者鑒別出了特殊基因開關(guān)所處的位置，后期他們還將繼續(xù)深入研究來尋找和自身免疫疾病發(fā)病相關(guān)的遺傳突變。

【5】Cell：新研究支持衛(wèi)生假說，嬰兒腸道微生物組影響自身免疫疾病 

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國布羅德研究所、芬蘭赫爾辛基大學(xué)和阿爾托大學(xué)、諾華生物醫(yī)學(xué)研究所和世界其他機(jī)構(gòu)的研究人員（作為DIABIMMUNE研究團(tuán)體的一部分）研究了來自三個(gè)不同國家的嬰兒腸道微生物組，發(fā)現(xiàn)支持這種衛(wèi)生假說的證據(jù)，而且指出細(xì)菌菌種之間的相互作用可能至少部分上能夠解釋在西方社會(huì)發(fā)現(xiàn)的免疫疾病增加。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年5月5日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。論文通信作者為Ramnik Xavier。論文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。

Xavier說，“我們的研究突出表明腸道微生物組在免疫訓(xùn)練中發(fā)揮著重要作用，而且當(dāng)免疫訓(xùn)練出問題時(shí)，個(gè)人很容易患上自身免疫疾病?！彼⒁獾?，通過強(qiáng)調(diào)關(guān)于健康的免疫系統(tǒng)發(fā)育與接觸病原體---不論是通過皮膚接觸到不干凈的表面，還是由于鄰近寵物或農(nóng)場動(dòng)物通過空氣吸入---之間的關(guān)系的重要原則，這些發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)一步反映人類如何與他們的環(huán)境相互作用。

研究人員說，他們接下來想要研究擬桿菌如何和為何在這些西方化的國家嬰兒腸道中占據(jù)主導(dǎo)地位。他們也計(jì)劃將他們的研究擴(kuò)大到其他的地理區(qū)域，并且希望揭示有助解釋腸道微生物組與免疫相關(guān)疾病之間關(guān)聯(lián)性的其他機(jī)制。

【6】Nat Commun：自身免疫疾病男女有別，是因?yàn)樾奂に兀?/a>

最近在《自然通信》雜志發(fā)表一篇研究論文，提出雄激素能通過一種自身免疫調(diào)節(jié)蛋白發(fā)揮控制自身免疫疾病發(fā)生的作用，如果這一作用在人類也非常明確，那么可以使用雄激素作為一大類自身免疫疾病治療的方法，不過使用這一方法副作用顯然非常巨大。

本文假設(shè)雄性激素結(jié)合受體可以上調(diào)AIRE來起到免疫保護(hù)作用。文中表明，雄性（包含人類和動(dòng)物）胸腺中存在高表達(dá)的Aire ,去勢(shì)老鼠或AR受體敲除可以導(dǎo)致Aire的下降。并且，給予雄性激素影響可以在體外增加Aire的含量。最后，文章展示了雄性激素和性別偏差在多發(fā)性硬化模型中的保護(hù)作用，并且是通過AIRE發(fā)揮的這種作用。

結(jié)果部分重點(diǎn)看了第4部分，即雄性激素通過上調(diào)Aire緩解了EAE的嚴(yán)重程度。分兩個(gè)部分：

1 MOG在胸腺mTECs中表達(dá)水平的比較，與對(duì)照組相比，Aire敲除鼠表達(dá)水平下降

2 行為學(xué)評(píng)分和脫髓鞘染色以及炎癥因子測(cè)定：雄性激素治療對(duì)未敲除Aire組有保護(hù)作用，而對(duì)Aire敲除組無保護(hù)作用。

需要注意的是，數(shù)據(jù)并未表明雄性激素的保護(hù)作用是直接通過AIRE介導(dǎo)的。例如，雄性激素也可以影響Treg細(xì)胞的發(fā)育，雄性激素或許是通過促進(jìn)Treg細(xì)胞發(fā)揮作用的，這一部分文章并未討論。

【7】Nature：納米療法對(duì)免疫細(xì)胞重編程 逆轉(zhuǎn)自身免疫疾病

近日，來自Parvus Therapeutics公司的研究人員通過研究描述了公司新型納米藥物的治療應(yīng)用，相關(guān)研究刊登于國際雜志Nature上，研究者指出，這種新型納米藥物療法可以對(duì)白細(xì)胞重編程使其成為可以鈍化自身免疫反應(yīng)并且?guī)椭謴?fù)免疫系統(tǒng)平衡狀態(tài)的調(diào)控細(xì)胞。這種名為“Navacims”的納米藥物由包被有疾病相關(guān)的肽類主要組織相容性復(fù)合體（pMHCs）的納米顆粒組成，pMHCs可以通過直接結(jié)合其抗原受體來改變病理性的T淋巴細(xì)胞的行為。

研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，患者機(jī)體中會(huì)發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜的反應(yīng)，最終引發(fā)慢性器官炎癥、器官異常，有時(shí)候甚至?xí)l(fā)早產(chǎn)兒死亡。而在不抑制機(jī)體抵御感染和癌癥的正常免疫反應(yīng)的前提下，鈍化這些不良的免疫反應(yīng)目前來講是不太可能的。

本文研究中研究人員就為解決上述問題提供了一種藥物策略，Navacims可以從本質(zhì)上重編程引發(fā)疾病的白細(xì)胞來使其轉(zhuǎn)變成為抑制疾病發(fā)生的調(diào)節(jié)性細(xì)胞，從而對(duì)多種自然性及實(shí)驗(yàn)性的自身免疫疾病的治療提供策略。研究人員發(fā)現(xiàn)，候選藥物Navacims可以有效治療一系列自身免疫疾病，更重要的是其可以以對(duì)鼠類細(xì)胞同樣的方式來影響人類機(jī)體的白細(xì)胞，基于研究結(jié)果研究者認(rèn)為Navacims可以為治療包括自身免疫疾病在內(nèi)的一系列疾病提供一種治療性的平臺(tái)。

研究者Santamaria的工作是研究引發(fā)1型糖尿病的免疫系統(tǒng)失調(diào)發(fā)生的機(jī)制，他認(rèn)為這種新型納米藥物療法可以有效幫助治療相關(guān)的自身免疫疾病。目前Parvus公司向同其它大型的制藥公司建立合作關(guān)系，共同進(jìn)行流水線候選藥物的臨床試驗(yàn)和商業(yè)應(yīng)用，一旦臨床試驗(yàn)成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療一系列疾病。

【8】Immunity:科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致自身免疫疾病關(guān)鍵基因 

近日，來自美國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一個(gè)基因能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞選擇過程，為了解免疫系統(tǒng)如何錯(cuò)誤識(shí)別自身組織作為攻擊目標(biāo)提供了深入見解。這項(xiàng)研究發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊immunity。

 

Clec16a是一個(gè)與多種自身免疫紊亂有關(guān)的基因，其中包括1型糖尿病，多發(fā)性硬化，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，乳糜瀉，克羅恩病，青銅色皮膚病，原發(fā)性膽汁性肝硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及非瘢痕性脫發(fā)，雖然有遺傳學(xué)證據(jù)表明Clec16a對(duì)于自身免疫發(fā)育具有重要作用，但該基因與自身免疫性疾病的廣泛性聯(lián)系仍未建立。

 

在該項(xiàng)研究中，研究人員構(gòu)建了Clec16a敲低的非肥胖1型糖尿病小鼠模型，利用該模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)Clec16a的沉默能夠抑制自身免疫性疾病的發(fā)生，而這種保護(hù)作用主要由于敲低Clec16a影響胸腺上皮細(xì)胞的自噬過程導(dǎo)致T細(xì)胞選擇發(fā)生變化所導(dǎo)致的。

 

有研究表明Clec16a是參與自噬過程的一個(gè)重要基因，自噬在幾乎所有細(xì)胞中都存在，特別是當(dāng)細(xì)胞受到病毒感染或處于饑餓狀態(tài)，自噬便會(huì)發(fā)生。但胸腺上皮細(xì)胞發(fā)生的自噬與其他細(xì)胞不同，其自噬過程的發(fā)生并非受到應(yīng)激刺激或營養(yǎng)匱乏，胸腺上皮細(xì)胞主要利用自噬過程將蛋白遞呈給未成熟T細(xì)胞以進(jìn)行T細(xì)胞選擇，而Clec16a對(duì)于胸腺上皮細(xì)胞的自噬過程具有重要調(diào)節(jié)作用，敲低Clec16a導(dǎo)致胸腺上皮細(xì)胞不能正常進(jìn)行自噬，從而改變了T細(xì)胞選擇過程，避免了自身免疫性疾病的發(fā)生。

 

這項(xiàng)研究用1型糖尿病小鼠模型證明了Clec16a基因在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病發(fā)生中的重要作用，對(duì)于自身免疫性疾病機(jī)制研究以及開發(fā)治療方法具有重要意義。

【9】Immunity:我國科學(xué)家為自身免疫疾病防治提供新靶點(diǎn) 

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的慢性炎癥性疾病，目前臨床上缺少根治性療法。這類疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究越來越受到關(guān)注，研究人員希望能夠通過分子機(jī)制研究，為研發(fā)防治藥物提供新靶標(biāo)新方向。新一期《免疫》雜志刊登了中國工程院院士曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)的論文，報(bào)道了組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶Ash1l能夠通過表觀調(diào)控機(jī)制顯著抑制炎癥介質(zhì)——白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生，從而阻止炎性自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展。

表觀遺傳修飾與疾病發(fā)生機(jī)制的研究，是近年來生物醫(yī)學(xué)界的前沿?zé)狳c(diǎn)。作為表觀遺傳修飾的一種重要方式，組蛋白修飾一旦異常，與一些重大人類疾病，如腫瘤、自身免疫性疾病等發(fā)病密切相關(guān)。針對(duì)組蛋白修飾在天然免疫與炎癥、尤其是在自身免疫性疾病等發(fā)病過程中的作用，目前尚不十分清楚，曹雪濤與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的博士生夏夢(mèng)、劉娟等，通過小核糖核酸干擾普篩實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶Ash1l，可明顯抑制病原體誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素6。

他們與復(fù)旦大學(xué)發(fā)育生物學(xué)研究所教授吳曉暉、許田合作，制備了Ash1l缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)老齡Ash1l缺陷小鼠器官中浸潤更多炎性細(xì)胞，其體內(nèi)存在高水平白細(xì)胞介素6，更易自發(fā)產(chǎn)生自身免疫性疾病與組織炎癥損害。進(jìn)一步研究表明，Ash1l誘導(dǎo)了抑制性因子A20的表達(dá)，抑制下游蛋白激酶MAPK和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB炎癥信號(hào)通路及隨后白細(xì)胞介素6的表達(dá)，進(jìn)而抑制自身免疫疾病的發(fā)生。

該研究將表觀遺傳修飾、炎癥調(diào)控和自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制聯(lián)系起來，為天然免疫、炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病的機(jī)制探索提供了新研究視角，也為人類自身免疫疾病的防治提供了潛在的新靶點(diǎn)。