9月7日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所陳暢課題組題為Increased GSNOR expression during aging impairs cognitive function and decreases S-nitrosation of CaMKIIα的研究論文發(fā)表在Journal of Neuroscience上。論文首次揭示亞硝基化谷胱甘肽還原酶GSNOR（S-nitrosoglutathione reductase）在衰老相關(guān)認(rèn)知功能損傷中的關(guān)鍵作用。

隨著世界人口老齡化問題加劇，腦老化以及神經(jīng)退行性疾病的威脅越來越大。美國(guó)Marist民意調(diào)查機(jī)構(gòu)在1247名成年人對(duì)衰老的恐懼調(diào)查顯示，對(duì)比容顏消逝以及多種退行性疾病，82%的民眾認(rèn)為衰老相關(guān)的認(rèn)知功能損傷是衰老帶來的最大恐懼。衰老相關(guān)的認(rèn)知功能損傷嚴(yán)重降低了老年人的生活質(zhì)量和自主生活能力，并給家庭和社會(huì)帶來了看護(hù)壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，研究衰老相關(guān)的認(rèn)知功能損傷機(jī)制并尋找應(yīng)對(duì)策略意義重大。

陳暢課題組研究發(fā)現(xiàn)，在衰老人群和小鼠的海馬組織中GSNOR的表達(dá)水平隨年齡顯著增加。神經(jīng)元特異性高表達(dá)GSNOR的轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯缺陷，海馬腦片長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)損傷以及海馬神經(jīng)元樹突棘密度降低。在自然衰老小鼠（22月齡）中敲除GSNOR可以增強(qiáng)衰老小鼠的認(rèn)知功能以及海馬腦片長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用。通過亞硝基化修飾定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析自然衰老小鼠海馬中亞硝基化修飾水平的變化，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能關(guān)鍵蛋白CaMKIIα的亞硝基化修飾水平在衰老海馬中明顯降低。在海馬神經(jīng)元中確定了GSNOR對(duì)于CaMKIIα的亞硝基化修飾水平的調(diào)控以及GSNOR可通過降低海馬區(qū)CaMKIIα的亞硝基化修飾下調(diào)其在突觸小體中的積累，同時(shí)抑制下游谷氨酸受體GLUR1（S831）磷酸化修飾。另外，實(shí)驗(yàn)證明通過補(bǔ)充NO信號(hào)通路可以挽回神經(jīng)元特異性高表達(dá)GSNOR誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷。

該研究結(jié)果確定了GSNOR是衰老相關(guān)認(rèn)知功能損傷的新的潛在靶點(diǎn)，并與傳統(tǒng)的自由基衰老學(xué)說相反，提出NO信號(hào)通路不足很可能是導(dǎo)致衰老相關(guān)認(rèn)知功能損傷的重要原因。同時(shí)，研究還在體內(nèi)首次證明了CaMKIIα的亞硝基化修飾的新機(jī)制，GSNOR可通過下調(diào)CaMKIIα的亞硝基化修飾抑制其在突觸小體中的積累。這些結(jié)果為減緩衰老相關(guān)認(rèn)知功能損傷提供了潛在的新靶點(diǎn)和新策略。

陳暢為論文的通訊作者，陳暢課題組博士后張玉英為論文的第一作者。研究工作得到生物物理所劉光慧課題組、袁增強(qiáng)課題組，中科院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組，北京大學(xué)張晨課題組以及美國(guó)加利福尼亞大學(xué)Limin Liu課題組的支持。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大專項(xiàng)、中科院個(gè)性化藥物先導(dǎo)專項(xiàng)A的支持。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）