在過去的2年中，研究人員、生物制藥公司和投資者對腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的興趣。值得注意的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被廣泛認(rèn)為是腫瘤免疫治療的第一波方案，已經(jīng)對黑色素瘤患者顯示出顯著生存效益，并且其益處逐步擴(kuò)展到另外五種癌癥適應(yīng)癥。目前，單是程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）和其配體PD-L1為靶標(biāo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就有近千個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，FDA已經(jīng)為這些產(chǎn)品授予了13個(gè)突破性療法認(rèn)定。行業(yè)內(nèi)眾多人士預(yù)測，到2025年，腫瘤免疫學(xué)市場的價(jià)值將高達(dá)450億到1000億美元。

最近《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表了一篇有關(guān)這一領(lǐng)域的論文，為我們介紹了五個(gè)腫瘤免疫療法的常見誤區(qū)，并提供了一個(gè)直面事實(shí)與挑戰(zhàn)的全新視角。

誤區(qū)1. 單靠腫瘤學(xué)免疫方法就可以治愈癌癥。

事實(shí)：盡管最初的臨床結(jié)果充滿希望，但并非所有腫瘤類型都對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)。甚至在一些“免疫原性（immunogenic）”腫瘤類型中，患者群體的無應(yīng)答率高達(dá)40%～60％左右。然而，免疫腫瘤藥物被逐步定位成為大多數(shù)腫瘤類型的骨干治療方案，諸多大型制藥公司均在該領(lǐng)域有所部署，相繼有產(chǎn)品和在研管道進(jìn)入市場（圖1）。

▲各個(gè)主要抗PD1/PD-L1療法研發(fā)項(xiàng)目對癌癥適應(yīng)癥的覆蓋（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

誤區(qū)2. 進(jìn)入腫瘤免疫學(xué)市場需要超過10億美元的最低投資額。

事實(shí)：基于現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)量和類型的粗略估計(jì)，阿斯利康、百時(shí)美施貴寶、默沙東和羅氏各自在2016年輸出了高達(dá)10億美元的資金用于腫瘤免疫藥物的開發(fā)。然而，利用更集中的發(fā)展戰(zhàn)略，后來進(jìn)入這一領(lǐng)域的企業(yè)可能不一定需要投入太多。特別是新的或小的制藥公司可以采取以下各種策略：

？瞄準(zhǔn)跨多種組合和適應(yīng)癥的臨床研究。百時(shí)美施貴寶、默沙東和羅氏等早期進(jìn)入者有廣泛的發(fā)展計(jì)劃。其他的公司可以考慮使用適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和合作伙伴關(guān)系來獲得組合和適應(yīng)癥的廣度。

？注重生物學(xué)機(jī)制或生物標(biāo)志物開發(fā)層面的深度。例如，諾華公司通過購買CoStim公司，獲得了兩個(gè)領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)（first-in-class）免疫檢查點(diǎn)抑制劑以啟動(dòng)其第一個(gè)人體試驗(yàn)。領(lǐng)軍者和挑戰(zhàn)者正在使用基于PD-L1的臨床試驗(yàn)來確定失敗機(jī)制和生物標(biāo)志物，邁向新的組合目標(biāo)。

？強(qiáng)調(diào)下一代治療手段和技術(shù)。例如，葛蘭素史克公司出售了其腫瘤組合，通過與Adaptimmune合作T細(xì)胞療法，來集中表觀遺傳學(xué)和下一代免疫腫瘤學(xué)的早期研發(fā)。

？投資于具有較大潛力和份額的適應(yīng)癥。例如，Celgene建立了多個(gè)合作伙伴關(guān)系，努力在血液/腫瘤學(xué)建立一個(gè)免疫腫瘤學(xué)項(xiàng)目，該領(lǐng)域已經(jīng)擁有強(qiáng)大的市場。

誤區(qū)3. 面對大的適應(yīng)癥時(shí)，總有進(jìn)入市場的空間。

事實(shí)：進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥這樣的大型市場可能看起來很有吸引力，因?yàn)榧词挂恍〔糠质袌鲆灿锌赡墚a(chǎn)生較大收益。然而隨著市場逐漸擁擠，市場區(qū)分對后繼進(jìn)入者來說入門條件太高：臨床上需要顯示更高的功效或安全性；市場上則需要強(qiáng)大的銷售力量和良好公關(guān)。最后，競爭患者招募也可能對后期進(jìn)入者提出挑戰(zhàn)。

誤區(qū)4. 檢查點(diǎn)抑制劑很快就會(huì)被基因編輯所掩蓋。

事實(shí)：精確進(jìn)行基因編輯的能力激發(fā)了醫(yī)療、科學(xué)和投資界的巨大熱情，尤其是通用型細(xì)胞治療所帶來的希望。然而，基于基因組編輯的腫瘤學(xué)方法進(jìn)入主流仍需要8-10年的光景。例如，第一個(gè)基于CRISPR-Cas9技術(shù)的美國臨床試驗(yàn)最近才獲得批準(zhǔn)。而同時(shí)，免疫腫瘤學(xué)方法會(huì)成為許多腫瘤類型治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

誤區(qū)5. 已經(jīng)建立的癌癥治療（如放射治療、化療和靶向藥物）將被腫瘤免疫學(xué)療法完全替代。

事實(shí)：雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑變成幾種適應(yīng)癥新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但對于許多其他適應(yīng)癥，腫瘤免疫學(xué)方法預(yù)期將主要發(fā)揮補(bǔ)充作用。很明顯，涉及PD1或PD-L1抑制劑的約700多種臨床組合中超過50％在試驗(yàn)臂上與“化學(xué)放射”或建立的靶向試劑配對（圖2）。

▲圖二：領(lǐng)先藥企正在進(jìn)行的腫瘤免疫學(xué)療法組合試驗(yàn)（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

前進(jìn)道路上的挑戰(zhàn)

鑒于目前令人印象深刻的早期臨床結(jié)果，聯(lián)合治療將成為未來的主要方向。事實(shí)上，各家公司越來越多地追求組合，甚至在一線治療設(shè)置上。然而廣泛的組合方案將需要強(qiáng)大的科學(xué)基礎(chǔ)，明確對患者進(jìn)行亞分段和設(shè)計(jì)創(chuàng)新的適應(yīng)性試驗(yàn)。這有望帶來領(lǐng)域首個(gè)組合（first-in-combo）和領(lǐng)域最佳組合（best-in-combo）之類的新概念。

關(guān)注生物標(biāo)志物確定的更窄患者人群也是有必要的。由于部分PD-L1陰性患者對PD1或PD-L1抑制劑有反應(yīng)，如何看待生物標(biāo)志物和伴隨診斷的相關(guān)有效性在整個(gè)領(lǐng)域仍有爭議。事實(shí)上也很對，PD-L1只是復(fù)雜動(dòng)態(tài)免疫系統(tǒng)中許多檢查點(diǎn)分子之一。再接下來的新一代治療挑戰(zhàn)中，我們期望在治療之前和之后能夠利用腫瘤進(jìn)行免疫配制來限定新的患者區(qū)段，并確定免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否可作為潛在的組合骨架或輔助療法。

我們相信，眾多患者將會(huì)從免疫療法中受益，并獲得越多、越好的護(hù)理。

原始出處

Cavnar S， Valencia P， Brock J， et al. The immuno-oncology race： myths and emerging realities[J]. Nature Reviews Drug Discovery， 2017， 16(2)：83.