人類大腦如此獨特的一個方面在于大腦皮層的尺寸和結(jié)構(gòu)。但是，是什么促進人類大腦皮層---可能是我們具有獨特的智力能力的基礎(chǔ)---生長？

在一項新的研究中，來自美國懷特海德研究所的研究人員對一種似乎調(diào)節(jié)著人類大腦皮層生長、結(jié)構(gòu)和組裝的特定基因通路獲得新的認識。他們也證實三維人類大腦類器官---微型的實驗室培養(yǎng)的特定大腦結(jié)構(gòu)版本---能夠有效地為人大腦發(fā)育的分子過程、細胞過程和結(jié)構(gòu)過程構(gòu)建模型。他們給出一種鑒定受到寨卡病毒影響的細胞的新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月29日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids”。

論文共同第一作者、懷特海德研究所博士后研究員Yun Li說，“我們發(fā)現(xiàn)增加的神經(jīng)祖細胞（neural progenitor cell, NPC）增殖促進人大腦類器官中的皮層組織擴大和皮層褶皺。再者，我們確定剔除PTEN基因允許NPC細胞中生長因子信號增加，從而釋放它的生長潛力和促進增殖?！?/span>

這些發(fā)現(xiàn)支持了一種觀點：NPC細胞增殖潛力的增加促進人大腦新皮層擴大和表面褶皺的出現(xiàn)。

利用正常的NPC細胞，人大腦類器官產(chǎn)生相對小的具有平滑表面外觀的細胞簇，并且表現(xiàn)出人類皮層早期發(fā)育的一些特征。然而，剔除PTEN允許NPC細胞群體繼續(xù)增殖和延緩它們分化為特定類型的神經(jīng)元---發(fā)育中的人皮層的兩個關(guān)鍵特征。論文共同第一作者、懷特海德研究所博士后研究員Julien Muffat解釋道，“鑒于PTEN發(fā)生突變的NPC經(jīng)歷更多輪的分裂，并且更長時間保持它們的祖細胞狀態(tài)，這種人大腦類器官長得顯著地更大和具有顯著褶皺的皮層組織?！?/span>

作出對比，他們發(fā)現(xiàn)盡管在小鼠細胞中，剔除PTEN確實會構(gòu)建出某種程度上比正常時更大的類器官，但是它不會導(dǎo)致顯著的NPC增殖或褶皺。論文通信作者、懷特海德研究所創(chuàng)始成員Rudolf Jaenisch說，“之前的研究已提示著PTEN表達的異常變化可能在促進導(dǎo)致自閉癥譜系障礙等綜合征的大腦發(fā)育癥狀中發(fā)揮著一種重要的作用。我們的發(fā)現(xiàn)提示著PTEN通路也是一種控制在物種之間觀察到的大腦結(jié)構(gòu)差異的重要機制?！?/span>

研究人員選擇關(guān)注PTEN基因，是因為之前已證實它在皮層發(fā)育中發(fā)揮一些功能，而且在調(diào)節(jié)多種譜系的祖細胞中發(fā)揮作用。顯著地，PTEN功能缺失突變與人畸形巨頭相關(guān)聯(lián)。

在這項研究中，剔除PTEN基因會增加PI3K-AKT通路激活，因而增強人NPC細胞中的AKT活性；它促進細胞周期再進入和短暫地延遲神經(jīng)元分化，導(dǎo)致放射狀膠質(zhì)細胞和中間前體細胞群體顯著增加。為了驗證PTEN在這種分子機制中發(fā)揮作用，研究人員利用AKT抑制劑逆轉(zhuǎn)PTEN剔除帶來的影響。他們也發(fā)現(xiàn)他們能夠通過調(diào)整AKT信號的強度來調(diào)節(jié)增殖和褶皺的程度：下降的AKT信號會導(dǎo)致更小的平滑的類器官，而增加的AKT信號會導(dǎo)致更大的更多褶皺的類器官。

最后，研究人員利用這種三維人大腦類器官系統(tǒng)來證實寨卡病毒感染會損害皮層生長和褶皺。在這種類器官中，寨卡病毒感染在表面褶皺處發(fā)生會導(dǎo)致廣泛的細胞凋亡；10天后，它已嚴重地阻礙類器官生長和表面褶皺。寨卡病毒對4周大的類器官的感染表明相比于正常的類器官，發(fā)生PTEN突變的類器官更加容易遭受感染；顯著地，它們表現(xiàn)出增加的細胞凋亡和下降的NPC細胞增殖。

Li說，“盡管這并不是我們的研究的最初目標(biāo)，但是我們證實三維人類皮層類器官能夠非常有效地用于寨卡病毒感染建模---更好地讓研究人員能夠觀察人大腦組織如何對這種感染作出反應(yīng)和測試潛在的療法?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）

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Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids 

Yun Li8, Julien Muffat8, Attya Omer, Irene Bosch, Madeline A. Lancaster, Mriganka Sur, Lee Gehrke, Juergen A. Knoblich, Rudolf Jaenisch

doi:10.1016/j.stem.2016.11.017