研究人員發(fā)現(xiàn)了 IgA 腎病（IgAN）或 Berger ?。ㄒ环N自身免疫性腎臟疾病和腎衰竭的常見(jiàn)原因）的新遺傳線索。這些發(fā)現(xiàn)與 IgAN 以及具有類似潛在分子缺陷的其他疾病如炎癥性腸病和某些類型的血液病和癌癥相關(guān)。

“關(guān)于 IgAN，遺傳或其他原因的了解甚少，所以我們的發(fā)現(xiàn)代表了為這種疾病開(kāi)發(fā)更好的治療方法的重要一步?！笔紫髡?Krzysztof Kiryluk 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，就職于赫伯特·歐文哥倫布大學(xué)醫(yī)學(xué)助理教授中心（CUMC）。

該研究由 CUMC 和阿拉巴馬大學(xué)在伯明翰（UAB）醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行，在上個(gè)月發(fā)表在 PLOS 遺傳學(xué)雜志。

當(dāng)稱為免疫球蛋白 A（IgA）的抗體聚集在腎臟中時(shí)，發(fā)生 IgAN，引起腎小球炎癥，改變腎臟的過(guò)濾結(jié)構(gòu)。隨著時(shí)間的推移，炎癥可以阻礙腎臟過(guò)濾來(lái)自血液的廢物的能力。約一半的 IgAN 患者具有進(jìn)行性疾病，并最終發(fā)展腎衰竭。 IgAN 無(wú)法治愈，但藥物以及血壓控制可以減緩疾病進(jìn)展。

IgAN 患者的關(guān)鍵分子缺陷是 IgA 抗體的異常 O - 糖基化。 O- 糖基化 - 其中糖分子附著于蛋白質(zhì)的氨基酸殘基中的氧原子 - 在各種生理過(guò)程中起作用。

家族的研究已經(jīng)表明，IgA 的 O - 糖基化中的問(wèn)題在具有 IgAN 的人中是常見(jiàn)的，并且在很大程度上是遺傳起源的，盡管所涉及的確切基因是未知的。

為了鑒定與 IgAN 中的 O - 糖基化問(wèn)題相關(guān)的基因，Kiryluk 博士及其同事對(duì) 2，633 名歐洲和東亞血統(tǒng)的人群進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），這些人群具有高的疾病比率。使用由研究員 Jan S. Novak 博士，微生物學(xué)副教授開(kāi)發(fā)的新的高通量血液測(cè)試方法，分析所有參與者的半乳糖缺乏型 IgA1（Gd-IgA1）（IgAN 的標(biāo)志物）的血液水平 UAB。之前從未進(jìn)行過(guò)這種 GWAS 研究，因?yàn)樵谶@么大量的患者中沒(méi)有辦法有效地測(cè)量生物標(biāo)志物。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在具有高水平的 Gd-IgA1 標(biāo)記的人中 C1GALT1 和 C1GALT1C1 兩個(gè)基因變異情況顯著更常見(jiàn)。 Kiryluk 博士說(shuō)：“基因存在于不同的染色體上，但它們使蛋白質(zhì)相互作用，形成對(duì) IgA 分子的正確糖基化至關(guān)重要的酶?！?br/>
為了證實(shí) C1GALT1 和 C1GALT1C1 參與 O - 糖基化，研究人員從 IgAN 患者和對(duì)照患者中敲除細(xì)胞中的兩個(gè)基因。敲除基因增加來(lái)自兩組的細(xì)胞中 Gd-IgA1 標(biāo)記物。

兩種基因的變化組合，占研究群體中 Gd-IgA1 的血液水平的總變異性的約 7%。 “由于 Gd-IgA1 水平的約 50%的變異性是由于遺傳因素，這意味著約 43%的遺傳變異性仍然不明原因，”Kiryluk 博士說(shuō)。 “我們從一個(gè)相對(duì)較小的研究人群開(kāi)始，所以解釋 7%的個(gè)體之間的變異性是一個(gè)好的開(kāi)始。當(dāng)我們分析更多的患者，我們期望我們會(huì)找到更多的遺傳變異，并可以開(kāi)始拼湊這些變異與環(huán)境因素相互作用引起疾病。目前正在對(duì)大約 10，000 名患者進(jìn)行 GWAS 研究?！?br/>
原始出處：

Kiryluk K，Li Y，Moldoveanu Z，Suzuki H，et al， GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway， PLOS Genetics. (2017). DOI： 10.1371/journal.pgen.1006609.