美國前總統(tǒng)卡特先生黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移被 PD- 1 抑制劑 Keytruda 攻克，讓默沙東公司在一夜冗長的睡夢(mèng)中笑醒，免疫檢查點(diǎn)抑制劑因名人效應(yīng)再一次被聚焦到閃光燈下。自 2014 年 FDA 批準(zhǔn) Keytruda 上市以來，腫瘤免疫治療像熱浪一樣席卷全球，成為惡性腫瘤“精準(zhǔn)治療”的領(lǐng)頭羊。全球 1000 多個(gè)以 PD-1，PD-L1 等生物標(biāo)志物為靶標(biāo)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，橫掃多個(gè)血液腫瘤及實(shí)體瘤適應(yīng)癥。FDA 也趁勢(shì)為這些創(chuàng)新產(chǎn)品授予了 13 個(gè)突破性療法認(rèn)定。國內(nèi)研發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的熱情也是一哄而上，仿佛看到了一座座閃光的金礦。

然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能并非投資者和腫瘤學(xué)專家想象的那么完美。

首先是療效。有研究表明，采用 PD- 1 抗體治療 NSCLC， 即使 PD-L1 表達(dá)超過 50%，臨床應(yīng)答率也只有 20% 左右。去年底的世界肺癌大會(huì)上公布的近 1700 例 16 個(gè)隊(duì)列研究的初步結(jié)果顯示，EGFR/ALK 野生型，且 PD-L1 表達(dá)未知的未經(jīng)其它治療的晚期 NSCLC 患者，PD-L1 抑制劑 Avelumab 與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，近期療效無明顯優(yōu)勢(shì)。上周剛剛召開的國內(nèi)第 14 屆肺癌高峰論壇上發(fā)布的專家共識(shí)相對(duì)比較冷靜，共識(shí)指出，有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者不適合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

最近一些影響因子非常高的雜志不約而同給免疫檢查點(diǎn)抑制劑潑冷水。去年 11 月份 JAMA Oncology 有文章指出，2011-2014 年 218 個(gè)經(jīng)過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病人，發(fā)現(xiàn)大于 65 歲的患者當(dāng)中，加快部分患者腫瘤進(jìn)展，OS 更差。今年剛剛發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章也鄭重提出，即使在一些免疫原性的惡性腫瘤類型之患者群中，無應(yīng)答率也高達(dá) 40-60% 左右。新出版的 Cell 腫瘤特刊則認(rèn)為，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在很多患者并無顯著效果的原因與腫瘤免疫療法產(chǎn)生耐藥有關(guān)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥分為：原發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。目前已被證明與耐藥相關(guān)的耐藥基因有 JAK1，JAK2，R2M 以及信號(hào)通路 TIM- 3 等。Cell 這篇文章對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥機(jī)制做了非常詳細(xì)的解讀。新藥耐藥是腫瘤臨床研究一個(gè)重要的絆腳石，這也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不少患者身上表現(xiàn)為不應(yīng)答或很快進(jìn)展的原因。為了解決非原發(fā)性耐藥的問題，目前常見的策略是聯(lián)合用藥，比如聯(lián)合 JAK 抑制劑主要是應(yīng)對(duì) JAK1- 2 基因突變引發(fā)的耐藥。這就和 TKI 治療 EGFR 突變的 NSCLC 套路一樣，因新的耐藥基因不斷出現(xiàn)，目前已將新的 TKI 研發(fā)一直推到第四代。

新的耐藥基因或信號(hào)通路為制藥企業(yè)的腫瘤研發(fā)管線持續(xù)打雞血，但這種研發(fā)策略與方法論卻令人擔(dān)憂，如此龐大的研發(fā)投入并未真正解決 NSCLC 的臨床困境，而這些新藥產(chǎn)生的昂貴治療費(fèi)用已讓社會(huì)苦不堪言，望背興嘆。為此，默沙東公司 CEO Frazier 先生今年在 JPM 接受采訪時(shí)也提到，希望免疫檢查點(diǎn)抑制劑未來能聯(lián)合一些便宜的非專利藥，來探索克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥所帶來的價(jià)值障礙。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療是近階段提高臨床應(yīng)答率一個(gè)鮮明的治療策略。除與分子靶向藥物聯(lián)合外，不同免疫治療新藥的聯(lián)合，與化療、放療的聯(lián)合均已報(bào)告了令人鼓舞的研究數(shù)據(jù)。但聯(lián)合治療可能會(huì)增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)，尤其是聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑已有因心臟毒性致患者死亡的報(bào)告。1 月初，BMS 公司宣布放棄申請(qǐng)加速審批 Opdivo 與 CTLA- 4 抗體 Yervoy 聯(lián)合用于 NSCLC 的一線治療，不知是否與不良反應(yīng)明顯增加有關(guān)？免疫檢查點(diǎn)抑制劑所引發(fā)的不良反應(yīng)，常常表現(xiàn)為自身免疫失調(diào)導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，多與胃腸道、肝、皮膚等臟器相關(guān)，這些對(duì)于腫瘤臨床醫(yī)生來說，是一個(gè)新的挑戰(zhàn)，今后請(qǐng)風(fēng)濕免疫科的專家來一起參加 MDT，可能會(huì)變成常態(tài)。

沙利度胺是一個(gè)被認(rèn)為具有抗腫瘤新生血管與獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)作用的老藥。有研究表明，它可以抑制 CD4+ 細(xì)胞表面 PD- 1 的表達(dá)，另鑒于它抗 VEGF 與抗 TNFa 對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用，或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在協(xié)同作用?；谒陲L(fēng)濕免疫科治療自身免疫性疾病的不俗表現(xiàn)，沙利度胺或還能幫助免疫檢查點(diǎn)抑制劑解決不良反應(yīng)的難題。這個(gè)比較經(jīng)濟(jì)的仿制藥是否符合 Frazier 先生提出的聯(lián)合治療設(shè)想，還需要未來通過正規(guī)的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

以上僅僅是免疫檢查點(diǎn)抑制劑一些小小的“心理陰影面積”，客觀關(guān)注它，或?qū)?huì)打開腫瘤相關(guān)臨床研究新的一扇窗。