帕金森?。≒arkinson's disease）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在我國65歲以上人群的患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而升高，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。本文小編匯總了近期帕金森疾病重大研究進(jìn)展，與大家分享。

【1】Movement Disorders：帕金森癥與腸道微生物之間的關(guān)系 

最近，研究者們找到額外的證據(jù)表明帕金森癥與腸道微生物之間的關(guān)系。

這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助我們通過檢查腸道微生物的變化預(yù)測帕金森癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且能夠通過人為調(diào)整腸道微生物種群結(jié)構(gòu)起到治療帕金森癥的效果。

研究者們通過分析197名帕金森癥患者腸道微生物樣本，并且將其與130名健康人的樣本進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，患者與健康人的微生物不僅存在數(shù)量與類型上的顯著差別。而且它們在對藥物的代謝方面也存在一定區(qū)別。我們消化系統(tǒng)中的微生物對于降解外源性物質(zhì)具有重要的作用，其中不僅包含用于治療帕金森癥的藥物，而且包括很多環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，例如殺蟲劑與除草劑等。由于農(nóng)業(yè)工作者相比其他人群患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，有可能他們腸道內(nèi)的微生物已經(jīng)首當(dāng)其沖地受到了影響。

"一方面，藥物的使用會改變患者體內(nèi)原有的微生物結(jié)構(gòu)，使得新的一些健康問題的產(chǎn)生；另外一方面，不同的人由于體內(nèi)微生物結(jié)構(gòu)的不同，他們在對相同藥物的代謝上也會出現(xiàn)差異"由于目前還有很多問題不清楚，因此難以確定微生物種群的變化究竟是帕金森癥的原因還是結(jié)果。不過，這一相關(guān)性的闡明能夠幫助我們在這一領(lǐng)域的研究更加的深入。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Movement Disorders》雜志上。

【2】Nature：老年癡呆、帕金森... 線粒體表示他很忙 

美國約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家報(bào)告，利用酵母和人類細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞通過線粒體來清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體。這是一個(gè)全新的途徑，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋帕金森氏癥、阿爾茨海默癥等在發(fā)育過程中出錯(cuò)的部分原因。研究成果于 3 月 1 日發(fā)表在《 Nature 》雜志上。

在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)被損壞、發(fā)生錯(cuò)誤折疊會導(dǎo)致蛋白團(tuán)塊或聚集體的形成，常會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。蛋白聚集已經(jīng)被認(rèn)為是由細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的蛋白酶體或溶酶體逐漸溶解。

線粒體清理錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)

現(xiàn)在，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家意外地發(fā)現(xiàn)，大量的蛋白聚集體在線粒體中被分解。酵母細(xì)胞與人體細(xì)胞具有許多類似的結(jié)構(gòu)，通過酵母的實(shí)驗(yàn)，他們還發(fā)現(xiàn)，過多錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會阻塞并損害線粒體。這可能有助于解釋為什么蛋白質(zhì)聚集和線粒體惡化是神經(jīng)退行性疾病的兩個(gè)特點(diǎn)。

Rong Li 教授領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，她把這一處理系統(tǒng)比喻為食物殘?jiān)屠幚韯?。垃圾處理機(jī)用起來很方便，有助于清除食物殘?jiān)?；但若是殘?jiān)?，尤其是體積較大的固體狀殘?jiān)陀锌赡苁估幚頇C(jī)堵塞并發(fā)生故障。

研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的聚集促使線粒體小孔形成，其通常導(dǎo)入蛋白質(zhì)進(jìn)入到線粒體中。如果這些小孔由于基因突變被破壞，則蛋白聚集體不能被溶解?；谶@些結(jié)果，研究人員假設(shè)：錯(cuò)誤折疊蛋白被拉入線粒體中進(jìn)行清理，就像食物殘?jiān)M(jìn)入垃圾處理機(jī)中清理一樣。

【3】JAD:中科院昆明動物所黃京飛組揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF調(diào)節(jié)機(jī)制 

2017年2月20日，國際期刊《Journal of Alzheimer’s Disease》雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動物研究所黃京飛課題組的一篇研究論文，研究揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF調(diào)節(jié)機(jī)制。黃京飛課題組的博士生王倩、研究生李文興是本論文的共同第一作者。李功華副研究員和黃京飛研究員是論文的共同通訊作者。

神經(jīng)退行性疾病是老年人最常見的疾病之一，其中兩個(gè)典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD))和阿爾茨海默綜合癥(Alzheimer’s disease (AD)。PD和AD分別為兩種不同類型的疾病，然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PD和AD有許多相似的特征。例如，PD和AD都是與年齡相關(guān)的疾??；(2) PD和AD都有5%-10% 常染色體顯性遺傳；(3) PD和AD都有蛋白質(zhì)聚合和包涵體形成的異常磷酸化的骨架；(4) PD和AD都顯示線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激；(5)一些PD患者后期也患有有癡呆。

為進(jìn)一步探究PD和AD這些共同的特征背后的分子機(jī)理，黃京飛課題組在NCBI-GEO和ArrayExpress數(shù)據(jù)庫中篩選了9組PD相關(guān)的人類的基因芯片表達(dá)數(shù)據(jù)集和7組AD相關(guān)的數(shù)據(jù)集進(jìn)行薈萃分析。分析結(jié)果表明PD和AD都在突出囊泡循環(huán)(synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相關(guān)的突觸(GABAergic synapses)， 吞噬體(phagosomes)， 氧化磷酸化(oxidative phosphorylation )和三羧酸循環(huán)(TCA cycle)代謝通路上有損傷，但是AD在每個(gè)通路上富集的基因更多。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AD和PD中共有54個(gè)相同的差異基因，其中31個(gè)下調(diào)基因上游序列都含有NRF2結(jié)合并調(diào)控的抗氧化應(yīng)激區(qū)域(antioxidant response element (ARE))。NRF2是一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下，NRF2通過識別并結(jié)合到包含ARE序列基因的啟動子上，調(diào)控這些抗氧化應(yīng)激的基因表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。NRF2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用與小MAFs的表達(dá)量相關(guān)，過量表達(dá)的小MAFs能夠抑制NRF2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，在AD和PD中盡管NRF2表達(dá)上調(diào)，31個(gè)包含ARE區(qū)域并由NRF2調(diào)控的靶基因卻是下調(diào)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)MAFF表達(dá)量幾乎是NRF2的2倍而且MAFF和31個(gè)基因呈負(fù)相關(guān)。因此，結(jié)果表明MAFF在PD和AD疾病中與NRF2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用失調(diào)密切相關(guān)。

【4】Neurology：帕金森病與阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩恼J(rèn)知功能降低！ 

近日，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威取雜志Neurology上發(fā)表了一篇研究文章，研究人員旨在評估帕金森?。≒D）患者中阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和包括認(rèn)知功能障礙在內(nèi)的非運(yùn)動癥狀（NMS）之間的相關(guān)性。

研究人員從運(yùn)動障礙診所招募原發(fā)性PD患者，并進(jìn)行整夜多導(dǎo)睡眠圖檢查。OSA被定義為呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥15/h。PD嚴(yán)重程度采用Hoehn & Yahr（H&Y）分級量表和運(yùn)動障礙學(xué)會統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）來進(jìn)行評估。研究人員采用蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、Epworth嗜睡量表（ESS）、疲勞嚴(yán)重程度量表、冷漠評分量表、Beck抑郁問卷、醫(yī)院焦慮抑郁量表和PD睡眠量表來評估NMS。

研究人員分析了67例患者（61.2%為男性），平均年齡為64.4歲（SD為9.9）和運(yùn)動MDS-UPDRS評分為21.9（12.6），所使用左旋多巴等效劑量（LED）為752.4（714.6）mg/天。47例患者發(fā)生OSA（61.6%，平均AHI為27.1/h，SD為20.2h），57例患者發(fā)生NMS（85%）。ESS和MoCA均與AHI相關(guān)（ESSβ=0.0670，P=0.031；MoCAβ=-0.0520，P=0.043，調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、LED、和H&Y評分）。ESS與呼吸覺醒（β=0.1015，P=0.011）和間歇性低氧血癥（β=0.1470，P=0.006）相關(guān)。MoCA呼吸覺醒呈負(fù)相關(guān)（β=-0.0596，P=0.049），但與間歇低氧血癥無關(guān)。

由此可見，OSA與PD患者嗜睡和認(rèn)知功能障礙有關(guān)，提示OSA可能是這些NMS的可逆因素。需要進(jìn)一步的研究來評估OSA治療可否改善PD患者的嗜睡和認(rèn)知功能障礙。

【5】Neurology：血液中神經(jīng)絲蛋白輕鏈可以用于帕金森疾病的鑒別診斷嗎？ 

近日，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威取雜志Neurology上發(fā)表了一篇研究文章，研究人員旨在明確血液中神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）是否與腦脊液中NfL一樣具有同樣的診斷效能來區(qū)分帕金森?。≒D）和非典型帕金森障礙（APD），因此可以改善帕金森病的診斷方法。

該研究包含了3個(gè)獨(dú)立的前瞻性隊(duì)列：倫德伯格隊(duì)列（n=278）和倫敦隊(duì)列（n=117），由健康對照者和PD患者、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者、皮質(zhì)綜合征（CBS）患者、多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者組成，以及一個(gè)早期疾病隊(duì)列（n=109），其包含了病程≤3年的PD、PSP、MSA或CBS患者。研究人員利用超靈敏的單分子陣列（Simoa）測量血液中的NfL濃度，并進(jìn)一步評估了區(qū)分PD和APD的診斷準(zhǔn)確性。

研究人員發(fā)現(xiàn)血液和CSF中NfL濃度之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性（ρ≥0.73-0.84，P≤0.001）。在所有隊(duì)列中，MSA、PSP和CBS患者（即所有APD組）血液中NfL濃度顯著升高，相比于PD患者和健康對照者（P＜0.001）。此外，在倫德伯格隊(duì)列中，血液中NfL能準(zhǔn)確地區(qū)分PD和APD（曲線下面積[AUC]為0.91）；在倫敦隊(duì)列（AUC為0.85）和早期疾病隊(duì)列（AUC為0.81）中也得到了類似的結(jié)果。

由此可見，血液中NfL濃度定量可以用來區(qū)分PD和APD。在初級保健和?？圃\所中，基于血液的NfL可能因此被列入具有帕金森病癥狀患者診斷檢查。

【6】Neurology：帕金森病進(jìn)展強(qiáng)烈相關(guān)的生物標(biāo)志物有哪些？ 

近日，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威取雜志Neurology上發(fā)表了一篇研究文章，研究人員旨在明確帕金森病（PD）特異性生化標(biāo)志物是否可能在全身代謝介質(zhì)中或腦脊液腔室內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，特別是因?yàn)檫@種疾病除了黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失外還有全身性表現(xiàn)。

該研究的主要目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)與PD進(jìn)展相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。研究人員采用超高效液相色譜法與氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行研究，測定了49例未服藥的輕度受影響的PD患者（平均年齡為61.4歲；PD平均病程為11.4個(gè)月）血漿和腦脊液中小分子（≤1.5 kDa）成分的濃度。研究人員兩次標(biāo)本收集（基線和最終）時(shí)間間隔長達(dá)24個(gè)月。在這期間，平均統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）2+3部分的得分提高了47%（從28.8分到42.2分）。研究人員對測得的化合物進(jìn)行了不偏倚的單變量和多變量分析，包括將使用最小絕對的收縮和選擇算子（LASSO）選擇的變量代入多元線性回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合。

研究人員從血漿中確定了575個(gè)和從腦脊液中確定了383個(gè)生化指標(biāo)，LASSO選擇的15個(gè)基礎(chǔ)血漿成分與基線到最終的UPDRS2±3部分的評分變化值呈高度正相關(guān)關(guān)系（0.87，P=2.2e?16）。三個(gè)化合物都含有黃嘌呤結(jié)構(gòu)，4個(gè)化合物為中、長鏈脂肪酸。對于LASSO選擇的15個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物，通路富集軟件并沒有發(fā)現(xiàn)過度重疊的代謝途徑。腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸的濃度在基線和最終收集的樣本中變化較小，并且與UPDRS2±3部分的評分惡化相關(guān)性最?。?.29，P=0.041）。

由此可見，血漿代謝組學(xué)分析得到了與PD進(jìn)展強(qiáng)列相關(guān)的預(yù)測因子，并且找到了可為PD發(fā)病機(jī)制提供新認(rèn)識的生物學(xué)標(biāo)志物。

【7】Neurology：帕金森病輕度認(rèn)知障礙的自然病程是怎樣的？ 

近日，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威取雜志Neurology上發(fā)表了一篇研究文章，研究人員旨在評估了帕金森病患者5年期間輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展和逆轉(zhuǎn)。

該研究以帕金森患者人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列，研究對象分別在研究之初（n=178）、1年（n=175）、3年（n=163）和5年（n=150）接受重復(fù)的神經(jīng)心理測試，主要包括注意力、執(zhí)行功能、記憶力、視覺空間能力?；颊吒鶕?jù)公布的標(biāo)準(zhǔn)被分為帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙患者和已診斷的老年癡呆癥患者。

在研究之初共有36名患者（20.2%）復(fù)合帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)。在研究之初認(rèn)知功能正常的患者（n=142）中，帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的累積發(fā)生率隨訪1年后為9.9%，3年后為23.2%，5年后為28.9%?？傮w而言，在5年的研究期間39.1%的在研究之初已是帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的患者或期間發(fā)生帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)展為癡呆。帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙持續(xù)1年的癡呆轉(zhuǎn)化率為59.1%，而在第一年認(rèn)知正常的參與者為7.2%（調(diào)整后的比值比為16.6，95%可信區(qū)間為5.1–54.7，P＜0.001）。在研究結(jié)束時(shí)27.8%的在研究之初已是帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的患者和24.2%研究期間發(fā)展為帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的患者恢復(fù)正常的認(rèn)知，但在那些持續(xù)帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的患者中連續(xù)隨訪2次恢復(fù)率下降至9.4%。與認(rèn)知功能正常的患者相比，在隨訪前3年帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙恢復(fù)的患者在隨后發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加（調(diào)整后的比值比為10.7，95%可信區(qū)間為1.5–78.5，P=0.019）。

由此可見，早期帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙，無論是持續(xù)或恢復(fù)到正常的認(rèn)知，對于帕金森病患者預(yù)測老年癡呆癥具有預(yù)后判斷價(jià)值。

【8】PNAS：天然化合物角鯊胺有望用于帕金森病臨床治療 

據(jù)科學(xué)家報(bào)道一種天然化合物能夠通過阻斷導(dǎo)致帕金森病的分子途徑從而抑制毒性物質(zhì)的產(chǎn)生。這些初步研究結(jié)果表明這種叫做角鯊胺的化合物有望得到多種途徑開發(fā)用于治療帕金森病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊PNAS上。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)角鯊胺也能夠顯著抑制α-突觸核蛋白形成毒性聚集體的過程，該過程被認(rèn)為能夠引發(fā)一系列分子事件最終導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。研究人員在細(xì)胞和線蟲模型上檢測了角鯊胺的作用。在正常情況下，α-突觸核蛋白能夠幫助神經(jīng)化學(xué)信號在神經(jīng)元之間進(jìn)行有效傳遞，但是當(dāng)這種蛋白發(fā)生功能失調(diào)開始聚集成塊就會形成毒性顆粒損傷腦細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)角鯊胺能夠通過競爭結(jié)合突觸小泡上的α-突觸核蛋白結(jié)合位點(diǎn)阻止這種蛋白的異常聚集，借助這種替換方式，角鯊胺可以顯著降低毒性顆粒的形成速率。

研究人員還發(fā)現(xiàn)角鯊胺能夠抑制這些毒性顆粒的毒性作用。他們對線蟲進(jìn)行了基因改造在線蟲的肌肉細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)α-突觸核蛋白。隨著線蟲的發(fā)育，α-突觸核蛋白形成的聚集體會導(dǎo)致線蟲發(fā)生癱瘓，而角鯊胺能夠阻止癱瘓的發(fā)生。

這些結(jié)果表明角鯊胺或可用于帕金森病的治療，至少可以改善帕金森病的癥狀。不過還需要進(jìn)一步的研究確定角鯊胺究竟能帶來什么樣的作用，目前也仍然不清楚角鯊胺能否到達(dá)帕金森病發(fā)生的主要腦部區(qū)域。研究人員計(jì)劃在美國進(jìn)行一項(xiàng)利用角鯊胺治療帕金森病的臨床試驗(yàn)。