2015年《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一則研究表明，利用下一代測(cè)序可評(píng)估前列腺癌患者血液中雄激素受體（AR）基因的變化，有助于解釋去勢(shì)難治性前列腺癌對(duì)雄性激素的抵抗性。

11月4日《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一則研究表明，利用下一代測(cè)序可評(píng)估前列腺癌患者血液中雄激素受體（AR）基因的變化，有助于解釋去勢(shì)難治性前列腺癌對(duì)雄性激素的抵抗性。

該研究由意大利特蘭托大學(xué)及倫敦癌癥研究中心研究人員主導(dǎo)，研究對(duì)象為97個(gè)病理。研究人員發(fā)現(xiàn)接受abiraterone治療之前AR基因未改變的患者生存期明顯長(zhǎng)于AR基因發(fā)生改變的患者，同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)患者對(duì)藥物的抵抗性與兩個(gè)突變位點(diǎn)有關(guān)。

盡管前列腺癌最初可以采取去勢(shì)治療，但大多數(shù)患者最終會(huì)發(fā)展為去勢(shì)難治性前列腺癌，這些患者通常會(huì)使用抑制AR基因的藥物來治療，但這些藥物并不能治愈癌癥且患者會(huì)在一年內(nèi)產(chǎn)生抗藥性。

通過ctDNA基因測(cè)序探討耐藥性分子機(jī)制

為了探討耐藥性的分子機(jī)制，研究人員測(cè)定了217個(gè)血液樣本AR基因的整個(gè)編碼區(qū)，這些血液樣本來自80名難治性前列腺癌患者，這些患者都在接受abirateroneAR抑制劑治療。

在初級(jí)激素治療過程中，AR基因突變?cè)谇傲邢侔┦呛币姷?，但出現(xiàn)去勢(shì)抵抗后就不一樣了。研究人員試圖想確定AR基因突變或片段增加是否與對(duì)abiraterone的抵抗性有關(guān)。由于獲取腫瘤組織切片對(duì)患者來說具有侵入性，因此研究人員采用了非侵入性的方法即通過評(píng)估患者循環(huán)腫瘤DNA來索取答案。

研究人員從97個(gè)患者中可獲得足夠多的ctDNA樣本，并發(fā)現(xiàn)217個(gè)樣本中有81個(gè)樣本AR基因拷貝數(shù)增加。此外，16個(gè)患者的41個(gè)樣本的AR基因存在非同義突變。80名患者中有40%AR基因拷貝數(shù)增加或產(chǎn)生突變?？傮w而言，無論是 AR基因拷貝數(shù)增加還是突變，患者病情都比擁有正常AR基因的患者嚴(yán)重。

此外，該研究團(tuán)隊(duì)還識(shí)別了兩個(gè)突變位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在接受治療的常規(guī)樣本中并未出現(xiàn)。研究人員在7名患者中找到了AR基因的突變點(diǎn)，并假設(shè)這與對(duì)藥物的選擇性壓力有關(guān)。相比之下，患者AR基因拷貝數(shù)增加的趨勢(shì)在治療過程中并未改變。大約30%未出現(xiàn)AR拷貝增加的患者最終出現(xiàn)了AR基因突變。這意味著血液AR基因可作為去勢(shì)難治性前列腺癌評(píng)估的新指標(biāo)，對(duì)早期治療變化的評(píng)估有重要意義。

本文研究作者寫道，“之前曾有研究支持AR基因拷貝數(shù)的增加與對(duì)abiraterone的抵抗性有關(guān)，還有研究發(fā)現(xiàn)AR拷貝數(shù)增加與對(duì)abiraterone的敏感性有關(guān)。未來的研究可能有助于解釋這這兩種研究結(jié)果的差異。”此外，研究人員寫道，擴(kuò)大測(cè)序范圍可能有助于揭示與abiraterone耐藥性有關(guān)的額外突變。

華盛頓大學(xué)及霍普金斯大學(xué)研究人員在該論文的評(píng)論中寫道，了解耐藥性的分子機(jī)制對(duì)新的臨床治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志的鑒定相當(dāng)重要。（生物谷：Bioon.com）