血脂是血液中膽固醇、甘油三酯（TG）和類脂的總稱，是維持人體正常生命活動所必需的。總膽固醇（TC）又被分為高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,其中LDL-C與心腦血管病關(guān)系最密切。

血脂異常指LDL-C、TG過高或HDL-C過低的情況，可對人體健康產(chǎn)生不利影響。最需重視的是LDL-C，該指標越高，發(fā)生心腦血管病的危險越大。LDL-C負責把膽固醇由血液中運輸?shù)絼用}血管壁的粥樣斑塊內(nèi)，常形象地被稱為“壞膽固醇”，HDL-C則負責將斑塊內(nèi)的膽固醇運輸出來，被稱為“好膽固醇”。LDL-C越高越容易形成斑塊；HDL-C較低則可增加斑塊的風險。因此降低LDL-C水平是防治心腦血管病的核心策略之一。此外，TG嚴重增高（≥5.6 mmol/L）時會增加急性胰腺炎的風險，后者也是一種很嚴重的疾病。

本文小編就血脂與腫瘤相關(guān)研究進展進行盤點。

【1】Eur J Cancer.：尿液外泌體中的脂質(zhì)可作為前列腺癌標志物 

目前，外泌體被認為可以作為非侵入性的癌生物標志物，這是因為這些納米級囊泡中含有來自癌細胞的分子并且可以在各種生物流體中檢測得到。近日，澳大利亞拉籌伯大學（La Trobe University）的研究人員在Eur J Cancer雜志（IF=6.163）上發(fā)表文章，研究了脂質(zhì)在尿液外泌體中作為前列腺癌生物標志物的潛在用途。

通過高通量質(zhì)譜定量脂質(zhì)組學分析，來揭示前列腺癌患者和健康對照人群中的尿液外泌體的脂質(zhì)組成。

首先研究人員對對照樣品進行分析以表征尿液外泌體的脂質(zhì)成分并測試該方法的可重復性。結(jié)果總計在尿液外泌體中定量了107種脂質(zhì)（下圖1）。在尿液外泌體和來自細胞系的外泌體之間發(fā)現(xiàn)了幾種脂質(zhì)存在差異，例如膽固醇和磷脂酰膽堿，因此結(jié)果表明用于生物標志物分析的體內(nèi)研究的重要性。然后研究人員在15個前列腺癌患者和13個健康對照組志愿者中定量了尿液外泌體中36種最豐富的脂質(zhì)種類。有趣的是，當比較這兩組時，發(fā)現(xiàn)9種脂質(zhì)的水平有顯著差異（下圖2）。磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS,18:1/18:1）和乳糖基神經(jīng)酰胺（lactosylceramide，d18：1/16：0）表現(xiàn)出最高的顯著性，后者同時也是在病人和正常組的比例差異最高的脂質(zhì)。此外，這些脂質(zhì)和PS 18:0-18:2的組合區(qū)分成具有93％靈敏度和100％特異性的兩個組。最后，與已報道過的神經(jīng)脂質(zhì)代謝在癌細胞中的失調(diào)的結(jié)果一致，研究人員也觀察到特定鞘脂脂質(zhì)類別的改變。

這項研究第一次發(fā)現(xiàn)外泌體脂質(zhì)在尿液中作為前列腺癌生物標志物的潛在用途。

【2】Cell子刊：脂質(zhì)代謝或是攻克癌癥復發(fā)和轉(zhuǎn)移的新靶點 

近日，來自普渡大學、印第安納大學醫(yī)學院、西北大學的研究小組發(fā)現(xiàn)了對癌癥干細胞功能至關(guān)重要的代謝標志。并闡述如何在卵巢癌中干預這種代謝機制以抑制腫瘤生長。這一研究發(fā)表于12月29日的Cell Stem Cell雜志上。

這項新研究將焦點聚集在脂肪酸去飽和過程中的關(guān)鍵酶上，通過抑制該酶活性從而抑制癌癥干細胞的危害?！鞍┌Y干細胞中的不飽和脂質(zhì)對維持其功能所需的信號傳導非常重要?！?本文主要作者，普渡大學教授Ji-Xin Cheng說，“研究人員已經(jīng)知道癌癥干細胞在癌癥發(fā)展過程中的重要意義，但脂質(zhì)代謝在癌癥干細胞中的作用仍然是一個非常新的研究點。理解脂質(zhì)代謝在癌癥干細胞中的作用為癌癥檢測和治療開辟了一條新的途徑?！?/p>

“在這項研究中，我們首次通過單個活細胞化學成像鑒定了卵巢癌干細胞中的不飽和脂肪。” 普渡大學博士后Junjie Li表示。他和西北大學的研究助理教授Salvatore Condello為本文的共同第一作者。

【3】Cancer Res：前列腺癌細胞儲存膽固醇為生長提供燃料 

科學家們很早就知道晚期前列腺癌和血液中高水平的膽固醇存在關(guān)聯(lián)但是一直無法確定因果關(guān)系。最近來自杜克癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細胞會劫持并儲存膽固醇為癌細胞的生長提供動力。發(fā)現(xiàn)這一過程可以幫助找到控制膽固醇在腫瘤中積累的更好方法，或可改善前列腺癌病人的生存率。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Cancer Research上。

研究人員首先在前列腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一些參與膽固醇調(diào)節(jié)的基因，其中一個叫做CYP27A1的基因其表達產(chǎn)物是細胞內(nèi)膽固醇水平調(diào)控機制中的一個關(guān)鍵成分。他們發(fā)現(xiàn)在前列腺腫瘤中，CYP27A1基因的表達明顯更低，對于侵襲性癌癥患者來說更是如此。該基因表達的下調(diào)會關(guān)閉細胞對膽固醇水平的感知，這樣就會導致膽固醇在腫瘤細胞中的積累。獲取了更多膽固醇的前列腺癌細胞就會獲得一種生長優(yōu)勢。

“如何恢復細胞內(nèi)的膽固醇水平調(diào)控機制以及是否有方法能夠緩解因CYP27A1表達缺失導致的膽固醇攝取增加還需要進一步確定。”McDonnell這樣表示。

他還說單獨使用他汀藥物或許有所幫助但可能還不夠，腫瘤細胞還會通過對膽固醇合成過程的調(diào)節(jié)來進行補充。他們目前還在進行相關(guān)研究，包括尋找誘導細胞排出膽固醇的方法，逆轉(zhuǎn)對CYP27A1的抑制以及篩選一些能夠阻斷膽固醇合成的化合物。

【4】Cancer Cell：利用腦瘤對膽固醇的需求開發(fā)癌癥治療新方法 

最近路德維希癌癥研究所的研究人員發(fā)表了一項研究進展，他們發(fā)現(xiàn)了成膠質(zhì)細胞瘤的一個代謝弱點，并在研究中揭示了如何利用這個弱點開發(fā)潛在治療方法。成膠質(zhì)細胞瘤是一種侵襲性強并且不可治愈的腦癌類型。研究人員發(fā)現(xiàn)成膠質(zhì)細胞瘤細胞向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)入大量膽固醇以維持細胞存活，可以利用處于臨床開發(fā)階段的藥物分子特異且有效地削弱這一維持癌細胞存活的機制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Cancer Cell上。

研究人員發(fā)現(xiàn)成膠質(zhì)細胞瘤細胞特別依賴轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的膽固醇，腫瘤細胞無法自身合成膽固醇，但同時又需要大量膽固醇滿足細胞擴增的需要。癌細胞會通過關(guān)閉轉(zhuǎn)運控制機制保證能夠一直得到膽固醇供應。

當正常細胞獲得足夠膽固醇，會將一部分膽固醇變成羥固醇，這些分子能夠激活細胞核內(nèi)一種叫做LXR的受體分子，幫助阻止膽固醇的攝取。而對于成膠質(zhì)細胞瘤細胞來說，這種機制受到完全破壞，成膠質(zhì)細胞瘤細胞會抑制羥固醇的合成，保證LXR受體分子處于失活狀態(tài)。

研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做LXR-623的試驗性代謝疾病候選藥物能夠激活LXR受體分子，這種藥物還可以輕易通過小鼠的血腦屏障。研究人員在人源異種移植的成膠質(zhì)細胞瘤小鼠模型上檢測了這種藥物的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷成膠質(zhì)細胞瘤細胞對膽固醇的攝入能夠引起癌細胞死亡，腫瘤也出現(xiàn)顯著萎縮，小鼠模型的生存時間也得到延長。除此之外，LXR-623這種藥物對星形膠質(zhì)細胞和身體其他組織的不良作用也很小。

研究人員表示，這種治療策略有望對這種不可治愈疾病展現(xiàn)出良好的治療效果。

【5】Oncogene：“綁架”膽固醇 讓胰腺癌細胞無處可逃 

控制胰腺癌細胞內(nèi)的膽固醇代謝就能夠抑制癌細胞轉(zhuǎn)移，這表明之前用于治療動脈粥樣硬化的治療藥物或?qū)⒂行掠猛尽?/p>

普渡大學的華人科學家Ji-Xin Cheng表示：“我們首次證明如果能夠控制膽固醇代謝就可以抑制胰腺癌向其他器官的轉(zhuǎn)移。胰腺癌是所有癌癥類型中最具侵襲性的一種，因此我們選擇以胰腺癌為研究對象對該方法進行檢測?！?/p>

Ji-Xin Cheng早先帶領(lǐng)研究團隊發(fā)現(xiàn)前列腺癌的侵襲性與細胞內(nèi)膽固醇代謝產(chǎn)生的一種化合物之間存在關(guān)聯(lián)，在這項發(fā)表在國際學術(shù)期刊Oncogene上的最新研究中，他們將這一發(fā)現(xiàn)進一步拓展到胰腺癌，同時表明一類之前開發(fā)用于治療動脈粥樣硬化的藥物或有希望用于胰腺癌和其他癌癥的治療。

研究人員發(fā)現(xiàn)在人類胰腺癌樣本和細胞系中存在膽固醇酯的積累，表明膽固醇的酯化與癌細胞轉(zhuǎn)移之間可能存在關(guān)聯(lián)。酯化是膽固醇在細胞內(nèi)儲存所需要的一個生化過程。過量膽固醇會導致膽固醇以膽固醇酯的形式存在于癌細胞內(nèi)部的脂滴中。抑制膽固醇酯的形成或可成為治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一種新策略。

研究人員開發(fā)了一種叫做Raman spectromicroscopy的分析工具對活細胞內(nèi)的單個脂滴進行成分分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽固醇酯在人類胰腺癌樣本和細胞系中存在異常積累，抑制酯化過程能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)胰腺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。隨后研究人員用一種抑制酯化過程的動脈粥樣硬化治療藥物——avasimibe對腫瘤原位移植小鼠模型進行了藥物治療效果檢測，avasimibe是一種叫做ACAT-1的酶的抑制劑，膽固醇酯的積累受到ACAT-1酶的控制，ACAT-1表達越高，病人生存幾率越差。結(jié)果表明avasimibe能夠減少脂滴數(shù)目，Raman分析結(jié)果也證實脂滴內(nèi)部的膽固醇酯也出現(xiàn)減少，這表明avasimibe能夠阻斷膽固醇酯化過程，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。除此之外，阻斷膽固醇酯的儲存還會引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，導致癌細胞死亡。

這項研究表明靶向癌細胞內(nèi)的膽固醇代謝過程或可幫助抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，對未來開發(fā)靶向治療方法提供了重要信息。 

【6】PLoS Med：別再迷信他汀藥物 真正降低結(jié)直腸癌風險的是膽固醇 

根據(jù)一項發(fā)表在國際學術(shù)期刊Plos Medicine上的大型巢式病例對照研究，長期服用具有降膽固醇作用的他汀類藥物并不能降低病人患結(jié)直腸癌的風險。這項對超過10萬人的藥物使用記錄進行的觀察分析表明，真正影響結(jié)直腸癌風險的是膽固醇水平而非飽受爭議的他汀類藥物。

在這項新研究中，研究人員對22163名結(jié)直腸癌病人和86538名未患結(jié)直腸癌的病人的他汀類藥物使用情況和血液膽固醇水平進行了對比。他們證實了之前研究的結(jié)果，使用他汀類藥物的病人確實比未使用藥物的病人發(fā)生結(jié)直腸癌的風險更低，但是他們還發(fā)現(xiàn)這種患癌風險上的差別在持續(xù)使用他汀類藥物進行治療的病人和終止使用他汀類藥物的病人之間并不顯著。反而是總膽固醇水平每增加1mmol/L，結(jié)直腸癌風險就會下降10%。

除此之外，他們還觀察到在癌癥診斷前至少一年內(nèi)血清膽固醇水平的下降（超過1mmol/L）與結(jié)直腸癌風險增加存在相關(guān)性，他汀類藥物使用者風險增加1.25倍，非使用者風險增加2.36倍。

總的來說，他汀類藥物，膽固醇水平與結(jié)直腸癌風險之間存在復雜的關(guān)系，還需要進一步研究證明血液膽固醇變化能否用作生物標記物在早期階段診斷結(jié)直腸癌。

【7】Nature：我國癌癥免疫療法重大發(fā)現(xiàn)！調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加T細胞抗腫瘤效應 

在一項新的研究中，來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦團隊和李伯良團隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強CD8+ T細胞（也被稱作殺傷性T細胞）的抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。

這種改善T細胞功能的新方法可能被用作當前癌癥免疫療法（如免疫檢查點阻斷）的補充。

在這項研究中，研究人員從一個新角度研究了T細胞的抗腫瘤免疫反應。他們認為調(diào)節(jié)T細胞代謝能夠讓殺傷性T細胞“在代謝上更適合”抵抗腫瘤細胞。作為細胞膜脂質(zhì)的關(guān)鍵組分，膽固醇在T細胞信號轉(zhuǎn)導和功能中發(fā)揮著重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化酶ACAT1能夠增加細胞質(zhì)膜上的膽固醇水平，因而促進T細胞信號轉(zhuǎn)導和殺傷過程。ACAT1的一種小分子抑制劑阿伐麥布（avasimibe）已被用來治療腫瘤模式小鼠體內(nèi)的癌癥，而且表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。組合使用阿伐麥布和作為一種免疫檢查點阻斷藥物的抗PD-1抗體表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。

這項研究開創(chuàng)癌癥免疫療法新領(lǐng)域，并且鑒定出ACAT1是一種大有希望的藥物靶標。值得提及一下的是，在之前治療動脈粥樣硬化的臨床試驗中，阿伐麥布經(jīng)測試具有良好的人類安全記錄。因此，阿伐麥布可能是一種用于癌癥免疫療法的不錯候選藥物。