作者 | Fairy

編輯 | Childliekcat

2017年被稱為CAR-T元年，美國(guó)FDA歷史性的批準(zhǔn)了第一個(gè)細(xì)胞療法藥物，整個(gè)業(yè)界為之沸騰。隨之而來，越來越多的企業(yè)涉足該領(lǐng)域，由此帶來的監(jiān)管挑戰(zhàn)也愈發(fā)明顯。這類產(chǎn)品有區(qū)別于傳統(tǒng)化學(xué)藥品和生物制品的屬性，比如高度的可變性，批量小等，如果用評(píng)價(jià)傳統(tǒng)藥物的視角衡量這類產(chǎn)品，顯然是不切實(shí)際的。歐盟一直是藥品監(jiān)管的先驅(qū)者，其在生物仿制藥的作為就可見一斑，那其目前在細(xì)胞、基因類產(chǎn)品的監(jiān)管上也建立了比較完備的體系。

在歐盟，像CAR-T這類的藥品被稱為前沿藥品 (Advanced therapy medicinalproducts, ATMPs)，總共有三個(gè)類別：基因治療藥物(gene therapy medicines)、體細(xì)胞治療藥物(somatic-cell therapymedicines)和組織工程藥物 (tissue-engineeredmedicines)。另外，有些ATMPs會(huì)跟醫(yī)療器械組合，這類產(chǎn)品被稱為組合前沿藥品(combined ATMPs)。下面就從組織架構(gòu)、法規(guī)框架和指導(dǎo)原則這三個(gè)維度介紹歐盟在ATMPs類產(chǎn)品的監(jiān)管體系。

組織結(jié)構(gòu)

同傳統(tǒng)藥品一樣，歐洲藥品管理局 (EMA）主管ATMPs類產(chǎn)品的審批。但在組織結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)名為前沿治療委員會(huì) (Committee for AdvanedTherapies, CAT) 的機(jī)構(gòu)在ATMPs類產(chǎn)品的審評(píng)中處于核心地位。它是一個(gè)多學(xué)科委員會(huì)，會(huì)將審評(píng)觀點(diǎn)傳遞給人用藥品委員會(huì) (CHMP)，CHMP再根據(jù)CAT的觀點(diǎn)決定推薦或是不推薦EMA批準(zhǔn)該藥品。

除此之外，CAT還有如下作用：

?  給予ATMPs類產(chǎn)品的分類建議

?  評(píng)價(jià)中小企業(yè)的ATMPs類產(chǎn)品質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)認(rèn)證申請(qǐng)

?  給予ATMPs類產(chǎn)品科學(xué)建議

?  給予ATMPs類產(chǎn)品上市后監(jiān)管的科學(xué)建議，如藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理

?  應(yīng)CHMP的要求，在質(zhì)量、安全性或有效性上評(píng)價(jià)ATMPs類產(chǎn)品

?  協(xié)助執(zhí)行歐盟有關(guān)該類產(chǎn)品的法規(guī)

?  營(yíng)造鼓勵(lì)研發(fā)ATMPs類產(chǎn)品的氛圍

?  應(yīng)歐盟的要求，給予相關(guān)創(chuàng)新產(chǎn)品建議

由以上可見，CAT在這個(gè)ATMPs類產(chǎn)品的監(jiān)管上發(fā)揮重要的作用。

值得一提的是中小企業(yè)ATMPs類產(chǎn)品質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)證。這個(gè)認(rèn)證的作用是給予中小企業(yè)（SMEs）在開展費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)資金的臨床試驗(yàn)前一次評(píng)判現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否可以保證研發(fā)最終成功的機(jī)會(huì)，從而避免不必要的浪費(fèi)和公眾利益的受損。這個(gè)認(rèn)證需要90天的時(shí)間，結(jié)束后EMA會(huì)頒發(fā)證書。由于歐盟從經(jīng)濟(jì)上鼓勵(lì)A(yù)TMPs類產(chǎn)品的研發(fā)，該項(xiàng)認(rèn)證可減少90%費(fèi)用。此外，對(duì)于科學(xué)咨詢也減少65%的費(fèi)用 (中小企業(yè)減少90%)。

法規(guī)框架

ATMPs類產(chǎn)品在歐盟通過集中程序 (centralised procedure)進(jìn)行審評(píng)。提交上市申請(qǐng)前，申請(qǐng)者可以獲得EMA針對(duì)產(chǎn)品是否滿足ATMP科學(xué)研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)。歐盟的法規(guī)從多個(gè)維度確保ATMPs類產(chǎn)品從研發(fā)到上市再到上市后監(jiān)管的有章可循，多數(shù)現(xiàn)行的法規(guī)適用于該類產(chǎn)品，如批準(zhǔn)和上市后監(jiān)管、臨床試驗(yàn)

GCP、GMP、兒科用藥、變更控制、藥物警戒、個(gè)人數(shù)據(jù)保護(hù)、有條件批準(zhǔn)、孤兒藥等，下表列出針對(duì)ATMPs類產(chǎn)品特別提出來的法規(guī)，具體如下：

指導(dǎo)原則

同法規(guī)一樣，歐盟的指導(dǎo)原則也在ATMPs類產(chǎn)品的整個(gè)生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)給予指導(dǎo)。下面從研發(fā)、上市和上市后這三個(gè)維度羅列現(xiàn)有的指導(dǎo)原則。

?  研發(fā)

1. Guidelines?onGMP specific to ATMPs

2. Detaileddraft?guidelines?on GCP specific to ATMPs

3. GLPrequirements for ATMPs

對(duì)于GLP、GCP和GMP方面的法規(guī)，研發(fā)企業(yè)需要認(rèn)識(shí)到研發(fā)的不同階段適用的不同要求。

除以上外，歐盟也發(fā)布了大量的技術(shù)指南，分為基因治療藥物和細(xì)胞組織工程藥物兩大類，內(nèi)容涵蓋方方面面，由于篇幅有限，感興趣的讀者可登陸EMA網(wǎng)站查詢。

?  上市

1. Dossierrequirements for centrally authorised products

2. 基于風(fēng)險(xiǎn)審評(píng)方面的指導(dǎo)原則

3. ATMPs類產(chǎn)品有關(guān)咨詢程序方面的指導(dǎo)原則

?  上市后

Guideline?onsafety and?efficacy?follow-up - risk management of ATMPs

從以上可以看出，EMA無論是從制度設(shè)計(jì)上，還是體系建立上都較好的支持企業(yè)研發(fā)ATMPs類產(chǎn)品，制度很連貫，體系較完備，希望這些可以為方興未艾的中國(guó)監(jiān)管給予啟示。

參考資料

1. EMA官網(wǎng)