鐮刀細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia）和β-地中海貧血（β-thalassemia）都是由于編碼成人血紅蛋白β亞基的HBB基因上出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的遺傳性貧血癥。這些疾病患者可能終生需要接受輸血或者其它療法的治療。已有研究表明，在成人中重新表達(dá)胎兒血紅蛋白可以起到緩解貧血癥狀的作用。但是編碼胎兒血紅蛋白的基因在胎兒出生之后就停止表達(dá)了。日前，在《Nature Genetics》上發(fā)表的最新研究中，新南威爾士大學(xué)（University of New South Wales， UNSW）的研究人員使用CRISPR基因編輯技術(shù)在編碼胎兒血紅蛋白的基因中加入自然界中存在的罕見(jiàn)基因突變，從而使這些基因能夠在成人患者身上表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)有可能產(chǎn)生治療因?yàn)镠BB基因突變導(dǎo)致的多項(xiàng)血液疾病的基因療法。

鐮刀細(xì)胞貧血癥或β-地中海貧血患者體內(nèi)的血紅蛋白因?yàn)镠BB基因上的突變而無(wú)法正常行使攜帶氧氣的功能。但是少部分患者體內(nèi)編碼胎兒血紅蛋白的基因上攜帶著自然發(fā)生的基因突變。這些基因突變讓原本在出生后就停止表達(dá)的胎兒血紅蛋白在成人階段仍然能夠持續(xù)表達(dá)，從而緩解貧血癥狀。當(dāng)研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)將這些自然界中出現(xiàn)的基因突變加入到表達(dá)胎兒血紅蛋白的基因上后，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)基因編輯的胎兒血紅蛋白基因在血紅細(xì)胞中的表達(dá)量顯著提高。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，名為BCL11A和ZBTB7A的基因編碼的蛋白能夠直接與編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而抑制胎兒血紅蛋白的表達(dá)。而那些讓胎兒血紅蛋白持續(xù)表達(dá)的基因突變會(huì)破壞BCL11A和ZBTB7A蛋白與啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，從而解除對(duì)胎兒血紅蛋白表達(dá)的抑制。

“在過(guò)去的50年里，科學(xué)家們一直在努力尋找胎兒血紅蛋白基因被關(guān)閉的原因，從而開(kāi)發(fā)出重新啟動(dòng)這些基因的方法，”這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、UNSW生物技術(shù)和生物分子科學(xué)學(xué)院的Merlin Crossley教授說(shuō)：“我們的研究解開(kāi)了這個(gè)秘密?！?/p>

“我們的創(chuàng)新手法可以說(shuō)是‘有機(jī)基因療法’的先驅(qū)，”Crossley博士補(bǔ)充說(shuō)：“之所以說(shuō)它有機(jī)是因?yàn)槲覀儧](méi)有向細(xì)胞中引入任何新的DNA，我們只是通過(guò)基因工程，引入了在自然界中已經(jīng)存在能夠改善患者癥狀的良性突變。”

“我們預(yù)計(jì)它應(yīng)該是一種安全而且有效的療法，而且可以用于治療包括地中海貧血和鐮刀細(xì)胞貧血癥在內(nèi)的一系列常見(jiàn)遺傳血液病。”

基于使用CRISPR基因編輯技術(shù)提高胎兒血紅蛋白表達(dá)量的基因療法已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，去年12月，CRISPR Therapeutics公司已經(jīng)向FDA遞交了使用CTX001治療β-地中海貧血的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。CTX001療法收集患者的血紅細(xì)胞，利用CRISPR基因編輯技術(shù)提高胎兒血紅蛋白的表達(dá)，然后將這些經(jīng)過(guò)基因工程改良的血紅細(xì)胞注回患者體內(nèi)達(dá)到治療效果。檢測(cè)CTX001療法安全性和療效的臨床1/2期試驗(yàn)將在今年開(kāi)始。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）