2018基因編輯與基因治療國際研討會報名入口：
 
以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術(shù)從發(fā)現(xiàn)到應用， 至今已經(jīng)走過5年多的時間。毋庸置疑，它開辟了生命醫(yī)學研究的一個新時代。首先是以基因編輯技術(shù)為代表的基因治療, 使很多罕見遺傳病有望被治愈，如血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）癥、地中海貧血癥、亨庭頓舞蹈癥等；其次，基因編輯改造的T細胞在腫瘤免疫治療上有望實現(xiàn)規(guī)?；苽洹Ｍㄓ肅AR-T有可能成為未來的白血病治療的標準方案之一；第三，基因編輯技術(shù)與干細胞結(jié)合有望促進再生醫(yī)學領(lǐng)域的應用，特別是中國科學家通過基因編輯技術(shù)，首次人工改造出遺傳增強的“超級”干細胞。

除CRISPR-Cas9外，基因編輯系統(tǒng)的分類與功能進一步完善。在原有CRISPR/Cas9系統(tǒng)基礎上，又有一些新的或改進的基因編輯技術(shù)出現(xiàn)，以提高其編輯效率，降低脫靶效應，使用更安全。

然而，如何規(guī)范基因編輯技術(shù)的合理應用，如何促進基因編輯技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，是值得探討的問題。另外也有許多科研工作者和臨床醫(yī)生關(guān)心基因治療的臨床進展。為此，世聯(lián)博研(Bioexcellence)將舉辦2018基因編輯與基因治療國際研討會，邀請國內(nèi)外一線專家, 臨床醫(yī)生深入研討，推動交流與合作。

部分嘉賓演講摘要預覽：

劉光慧 教授

演講題目:Using stem cell and gene editing techniques to study and treat aging-associated disorders

中國科學院生物物理研究所

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) and Werner syndrome (WS) are two human premature aging disorders with features that closely recapitulate the characteristics of human aging. Mutations in LMNA and WRN genes lead to aberrant splicing product progerin and protein loss in HGPS and WS, respectively. Study on how genetic alteration leads to the cellular and organismal phenotypes of premature aging will provide clues to the molecular mechanisms underlying physiological aging and facilitate our understanding of the molecular pathways contributing to healthy aging. We have generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from fibroblasts obtained from patients with HGPS, Parkinson’s disease (PD), Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Fanconi Anemia (FA), and Xeroderma pigmentosum (XP). Further, using targeted gene correction technique, we successfully corrected the mutated LMNA in HGPS-iPSCs, mutated LRRK2 in PD-iPSCs, mutated FANCA in FA-iPSCs, and mutated SOD1 and FUS in ALS-ipsCs. Finally, by using targeted “knock-out” and “knock-in” techniques, we generated WS-, FA-, PD-, and Glioblastoma multiforme (GBM)-specific human stem cells with relevant pathogenic mutations. Upon differentiation of these disease-specific pluripotent stem cells to specific somatic cell types, the latter recapitulated aging/disease-associated and tissue-specific phenotypic defects. Altogether, these studies provide important platforms for studying aging/disease mechanisms and developing new therapies.

楊輝

演講題目:基因編輯在疾病模型建立及疾病治療中的應用

中國科學院上海生命科學研究院

基因修飾動物是研究在發(fā)育和疾病中基因功能的重要工具。CRISPR/Cas9系統(tǒng)有效的應用于構(gòu)建基因敲除和敲入小鼠。然而，該方法獲得的基因修飾動物存在嚴重的嵌合體現(xiàn)象，即動物個體的一部分細胞被基因編輯，而另一部分則沒有。通過交配方法獲得純合的基因敲除小鼠需要很長的時間和花費，這在獲得多基因敲除小鼠中尤為明顯。而由于猴子的生殖周期長（4-5年性成熟，半年懷孕期），生殖能力低（單胎動物），通過交配方法來獲得純合突變的基因修飾猴則需要更長的時間和花費。為此，我們通過優(yōu)化CRISPR/Cas9系統(tǒng)，成功的在第一代就獲得了單基因或多基因功能完全敲除的小鼠及猴，可以直接用于表型分析，極大促進了非人靈長類動物模型的建立及其在腦科學及腦疾病中的研究。同時我們設計了一種同源介導末端接合（HMEJ）策略，可以在分裂和非分裂細胞中均實現(xiàn)精確且高效的基因整合。更重要的是，在小鼠和猴子胚胎或者體內(nèi)的肝細胞和神經(jīng)元中，該方法的效率均遠高于以HR、NHEJ和MMEJ為基礎的策略。因此，這種HMEJ策略可能具有多種運用性，譬如基因編輯來獲得動物模型以及靶向基因治療。
通過上述幾種方法，我們可以有效的在猴中獲得各種基因修飾猴模型。近期，我們目標獲得的疾病猴模型包括PD，AD，ALS，DMD，RP，AS等，工具猴模型包括光遺傳猴，各種神經(jīng)元特異的Cre猴等。這些猴模型的建立將極大促進我們對人類疾病的了解和治愈。
此外，我們也致力于各種CRISPR相關(guān)工具的開發(fā)及優(yōu)化，包括CRISPR激活系統(tǒng)，CRISPR標記系統(tǒng)，CRISPR介導的成體治療等等。
 

丁秋蓉 教授

演講題目:基因編輯大規(guī)模篩選在多能干細胞肝向分化和肝臟再生研究中的應用

中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所

基因組編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是近年來CRISPR/Cas9基因組編輯體系的出現(xiàn)，使得研究人員能高效地在細胞株和動物模型中對基因組進行精確編輯，并進行大規(guī)模遺傳篩選。利用CRISPR體系，同時結(jié)合報告基因系統(tǒng)，我們針對人多能干細胞肝向分化中的調(diào)控因子進行了大規(guī)模篩選，鑒定出若干基因在人多能干細胞體外定向分化為肝臟樣細胞過程中起調(diào)節(jié)作用。并根據(jù)篩選出的調(diào)節(jié)基因及其相關(guān)功能提示，進一步進行了有針對性的化合物文庫篩選，發(fā)現(xiàn)有效的小分子抑制劑能顯著促進多能干細胞的肝向分化。同時，我們建立了CRISPR體內(nèi)高效肝臟靶向體系，并進一步用于大規(guī)模篩選參與肝臟再生過程中的調(diào)節(jié)分子。我們的研究提示了基于CRISPR平臺的大規(guī)模篩選系統(tǒng)在體內(nèi)和體外生物過程研究中的應用價值。
 

蔡宇伽 PhD, 研究員

演講題目:基因治療的非病毒與病毒載體系統(tǒng)

上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院

經(jīng)過幾十年曲折發(fā)展的歷程，基因治療正逐漸進入世界中心舞臺?；蛑委煹膶崿F(xiàn)有賴于可靠的載體技術(shù)。載體技術(shù)通常分為非病毒載體和病毒載體兩套系統(tǒng)。非病毒載體以Sleeping Beauty（睡美人）和piggyBac轉(zhuǎn)座子為代表。病毒載體以慢病毒載體和腺相關(guān)病毒載體（AAV）為代表。轉(zhuǎn)座子是一種古老的可移動的DNA元件。它們存在于所有的生物的基因組，可以在基因組里‘跳躍’和擴增。由于突變的不斷積累，大多數(shù)轉(zhuǎn)座子在漫長的生物進化當中趨于沉默，不再活躍。比如，目前最常用的轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)之一Sleeping Beauty便是從三文魚的基因組中重新構(gòu)建而來的，因而稱為‘睡美人’轉(zhuǎn)座子。轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)包括兩個元件，一個是轉(zhuǎn)座子酶，一個是轉(zhuǎn)座子。轉(zhuǎn)座子在轉(zhuǎn)座子酶的作用下，以剪切和粘貼的方式實現(xiàn)轉(zhuǎn)座。 與病毒載體相比，轉(zhuǎn)座子的優(yōu)勢體現(xiàn)在，（1）生產(chǎn)過程極其簡單，成本低廉；（2）轉(zhuǎn)座子能夠攜帶比病毒載體大得多的基因，比如，Sleeping Beauty能夠攜帶10 kb的基因，而piggyBac更是能達到100 kb；（3）Sleeping Beauty的插入位點隨機分布，因而具有較低的插入突變和導致癌癥的風險。作為基因治療載體，轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)也有自身的缺點，主要體現(xiàn)在，（1）自身不具備穿透細胞膜屏障的能力；（2）用于在體基因治療比較困難。相反，病毒在漫長的生物進化過程當中獲得了極為高效的感染細胞的能力。根據(jù)病毒改造而來的基因治療載體繼承了病毒這種穿透細胞膜的能力。病毒載體用于基因治療的擔憂主要來自于安全性。報告人將介紹課題組在安全性上對慢病毒進行改造的最新進展。
 

李斌 教授，主任醫(yī)師

演講題目:基因治療leber遺傳性視神經(jīng)病變

武漢同濟醫(yī)院

Leber氏遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）是一種導致失明的線粒體遺傳病 。在NADH脫氫酶亞基4（ND4）基因的11778堿基位點A線粒體DNA點突變是最常見的原因。本研究的目的是評估在攜帶G11778A突變LHON患者攜帶ND4（的rAAV2-ND4）的重組腺相關(guān)病毒2（AAV2）的療效和安全性。通過玻璃體內(nèi)注射到一只眼睛，有九個患者施用了rAAV2-ND4， 然后對他們進行9個月的跟蹤。進行視力，視野，和光學相干斷層成像的眼科檢查。體檢包括血常規(guī)，尿。經(jīng)過9個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，其中六名患者注射過的眼睛的視力有至少0.3 log MAR改善。在這六個患者中，視野被擴大，但視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層保持相對穩(wěn)定。其他的測量結(jié)果沒有顯著的變化。在9個月的隨訪期間，九個患者均無與向量相關(guān)的局部或全身不良事件。這些發(fā)現(xiàn)支持了LHON基因療法的可行性。
 

華益民

演講題目： 脊髓性肌萎縮癥新藥Spinraza的研發(fā)與現(xiàn)狀

蘇州大學

2016年12月23日美國FDA批準Spinraza上市，宣告第一個治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物的誕生，為千千萬萬的倍受折磨的SMA患者和家庭帶來了希望。Spinraza的發(fā)明是基于一個多世紀以來世界各地醫(yī)生、科學家為攻克SMA兢兢業(yè)業(yè)、努力探索的知識積累，是過去10余年來多個團隊利用現(xiàn)代生物學知識和技術(shù)合作共贏的結(jié)晶。

我于2000年加入Androphy教授實驗室開始SMA病理機制的研究。2004年6月加入Krainer教授實驗室，開始研發(fā)治療SMA反義寡聚核苷酸（ASO）藥物。我們的藥物研發(fā)合作伙伴是Ionis（舊稱IsIs）醫(yī)藥公司，該公司掌握了當時最新的幾種核酸化學修飾技術(shù)。從2004年到2011年完成了ASO在試管、細胞的大規(guī)模篩選和小鼠模型的藥效驗證，鑒定出極具治療價值的候選藥物ASO10-27（也稱ISIS-SMNRx）；ASO由Ionis提供，工作主要在冷泉港實驗室完成，期間共發(fā)表第一作者的論文4篇，現(xiàn)已被引1500余次。2011年Inois開始Nusinersen（ASO10-27的臨床藥名）臨床試驗。隨后美國生物技術(shù)巨頭Biogen參與到I期和II期的臨床試驗并在臨床III期試驗時買斷Nusinersen的專利權(quán)，Biogen重新命名Nusinersen為Spinraza。

從2004年夏天我加入冷泉港實驗室開始ASO藥物的研發(fā)到2016年圣誕前夕Spinraza被批準，歷時12年。作為Spinraza的主要研發(fā)人，一方面感嘆研發(fā)新藥的艱辛和團隊合作互補的重要性，一方面又感嘆我們幸運地遇到了一個前所未有的好時代。我們站在前人的肩膀上前進，21世紀作為生物學世紀已經(jīng)來臨，為我們所有生物醫(yī)藥愛好者提供了一個廣闊的施展才能的舞臺。

更讓人可喜的是，2017年在美國奧蘭多舉行的國際SMA會議，有多個臨床報道顯示Spinraza具有令人振奮、超出預期的治療效果，一些經(jīng)過治療后的I型嬰兒能做出正常嬰兒的各種動作。但同時我們也注意到，約1/3的患者對Spinraza沒有反應，而且該藥的治療費用相當昂貴。另外，Spinraza還沒有在我國上市。因此現(xiàn)在擺在我們面前最急切的任務是：1. 盡快把Spinraza引進到中國，讓我國的患者也能用上該藥；2. 研發(fā)出更多、更好的藥，讓所有的患者都能得到有效治療. 3. 降低制藥的成本，不要因為治療而給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔。

大會聯(lián)系人：

何春幸
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