醫(yī)學(xué)史上有一些改變疾病治療范式的大事件，比如外科手術(shù)的發(fā)明、抗生素的發(fā)現(xiàn)，而下一個(gè)大事件可能是正在成熟的基因治療。

經(jīng)過三十年的反復(fù)挫折，基因治療終于迎來了曙光：在剛剛過去的2017年，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)了兩種針對(duì)血液疾病的CAR-T細(xì)胞免疫療法和一種針對(duì)眼科遺傳病的療法Luxturna。

不久的將來，更多的基因治療方法將從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，掀起一場(chǎng)新的醫(yī)學(xué)革命，這兩天在如火如荼的JP 摩根健康產(chǎn)業(yè)大會(huì)上，有諸多醫(yī)療公司在基因治療領(lǐng)域躍躍欲試。

1月11日，美國(guó)《科學(xué)》雜志刊登了該領(lǐng)域6位知名科學(xué)家的聯(lián)名文章“Gene therapy comes of age”，系統(tǒng)地回顧了基因療法的發(fā)展史，并展望了基因療法的未來。

早在45年前，基因治療先驅(qū)西奧多·弗里德曼（Theodore Friedmann）就提出單基因遺傳病可通過給病人提供正確的基因來治療。從原理上來說，基于蛋白的療法需要反復(fù)給藥（例如糖尿病人需要一直注射胰島素），而如果可修復(fù)病人的錯(cuò)誤基因或直接提供正確的基因，那么單次治療就有可能產(chǎn)生持續(xù)的治療效果。

隨著基因領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，從1990年代早期開始，基因治療開始進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。然而，臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不斷重復(fù)著“樂觀-失望”的循環(huán)，不是沒有帶來預(yù)期的療效，就是帶來嚴(yán)重的副作用。1996年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的顧問委員會(huì)總結(jié)認(rèn)為，人類對(duì)基因療法背后的各種基礎(chǔ)機(jī)制研究還不透徹，并號(hào)召研究人員將目光放回實(shí)驗(yàn)室和基礎(chǔ)研究。

三種基因治療簡(jiǎn)介

經(jīng)過近三十年的努力，科學(xué)家在基礎(chǔ)研究方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。特別是新的基因載體、新的基因編輯技術(shù)以及在細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域取得的進(jìn)展，為基因治療的安全性和有效性提供了理論和工具支持。這些進(jìn)步使得近十年來基因治療的臨床實(shí)驗(yàn)取得了很多突破性的進(jìn)展。

基因治療目前有幾種形式：第一種是將正確的基因?qū)爰?xì)胞來替代錯(cuò)誤的突變基因；第二種是直接修復(fù)錯(cuò)誤的基因，也就是常說的基因編輯；第三種是在體外通過基因技術(shù)修改細(xì)胞，然后把修改的細(xì)胞放回人體發(fā)揮作用，比如激活人體的免疫系統(tǒng)。

對(duì)于第一種方式，首先需要一種載體把基因帶到細(xì)胞中，最常見的方法就是利用經(jīng)過改造后無法增殖的病毒。這是因?yàn)椴《咎焐袑⒒蛐蛄姓系剿拗骰蚪M中的能力。目前有兩大類病毒載體最為常用，一類是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體（Retroviral vectors），一類是腺相關(guān)病毒載體（Adeno-associated viral vectors）。早期（1980年代至1990年代早期）的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體多使用γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和C類逆轉(zhuǎn)錄病毒，后來科學(xué)家又開發(fā)出慢病毒（Lentivirus）和泡沫病毒（spumaviruses）載體。這些病毒不但能感染非分裂的細(xì)胞，而且能攜帶更大片段的基因。

通過遺傳改造，比如去除增強(qiáng)子等方式，這些病毒被改造得更為溫和，從而大大降低了遺傳毒性。而腺相關(guān)病毒載體不易整合到宿主基因組，因而更加安全，特別是其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的感染效率較高，所以成為了神經(jīng)系統(tǒng)、眼科遺傳病等首選的基因載體。

相對(duì)于外源導(dǎo)入基因，直接修復(fù)突變的基因無疑是更安全的選擇。通過切割需要修改的基因片段，然后利用細(xì)胞自身的DNA修復(fù)機(jī)制，科學(xué)家可以按照需要改變細(xì)胞原有的DNA序列，這也就是基因編輯技術(shù)。早期科學(xué)家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來改造DNA，但這種技術(shù)針對(duì)不同的序列需要設(shè)計(jì)不同的酶，需要極強(qiáng)的專業(yè)技能和繁瑣的遺傳操作，因而很難普及使用。2009年科學(xué)家開發(fā)了轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶技術(shù)（TALENs），大大降低了基因編輯的門檻。隨后該領(lǐng)域的發(fā)展超出了大家的預(yù)期，短短3年后，科學(xué)家又從微生物的免疫系統(tǒng)中受到啟發(fā)，開發(fā)了CRISPR編輯系統(tǒng)，使得基因編輯技術(shù)真正得以普及。對(duì)于基因治療來說，基因編輯技術(shù)還有安全性和效率等問題尚待解決，但這個(gè)領(lǐng)域的飛速發(fā)展讓生物醫(yī)學(xué)界對(duì)其充滿了信心。

我們把經(jīng)過基因改造的細(xì)胞導(dǎo)入人體發(fā)揮作用，是第三種形式的基因治療，目前以嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法（CAR-T）技術(shù)為代表。這種技術(shù)是把患者的T細(xì)胞從血液中分離出來，并用慢病毒把設(shè)計(jì)好的抗原受體基因整合到T細(xì)胞的基因序列，經(jīng)過擴(kuò)增后注射回患者體內(nèi)從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)這種抗原的反應(yīng)。

剛剛過去的2017年，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了兩種CAR-T療法，分別是Novartis（諾華）的Kymriah和Kite 制藥的Yescarta，分別用于治療難治或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病以及復(fù)發(fā)性或難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤。在臨床實(shí)驗(yàn)中，這兩種藥物取得了讓人驚異的效果，也讓醫(yī)學(xué)界對(duì)這種療法充滿了期待。

基因治療未來的展望

2017年是基因治療正式走向臨床的開始，可以看做基因治療的元年。從今年開始，基因治療將迎來更多的商業(yè)開發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)。基因治療可能是迄今為止人類開發(fā)的最復(fù)雜的“藥物”，也有希望解決一些至今讓醫(yī)學(xué)界束手無策的疾病。

從過去三十年的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)中，我們不難發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)研究的深度很大程度上決定了臨床應(yīng)用的成敗。在大規(guī)模開展臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，我們也不能忘記把目光重新放回基礎(chǔ)研究。

相對(duì)于歷史上的其它治療方式，基因治療還涉及倫理問題，特別是基因編輯可能被用于非治療領(lǐng)域，引發(fā)了學(xué)界的擔(dān)憂?；蛑委熂夹g(shù)在進(jìn)步的同時(shí)，也需要政策的跟進(jìn)，以保證這種革命性的技術(shù)不被濫用。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）