基因療法研究最新進展：發(fā)現(xiàn)基因療法的病毒載體通過血腦屏障所需的結(jié)構(gòu)。這個結(jié)構(gòu)是8個緊密排列的一組氨基酸，是較低劑量腦部和脊柱疾病基因治療的關(guān)鍵因素。該結(jié)構(gòu)有利于高選擇性腦部基因療法研發(fā)，也有利于肝臟毒性的降低。

基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式，包括ALS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時可能會有不良副作用。那病毒又是如何通過血腦屏障，最近北卡羅來納大學(xué)(UNC)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)病毒從血液進入大腦所依靠的結(jié)構(gòu)，這也是基因療法能以較低劑量治療大腦和脊柱疾病的關(guān)鍵因素。

“這些病毒有效地進入大腦的結(jié)構(gòu)“footprint”的發(fā)現(xiàn)，可以幫助設(shè)計潛在更安全的腦靶向基因療法。”研究作者Aravind Asokan博士說道。該研究已發(fā)表于《Molecular Therapy》的2月期刊上，主要針對腺相關(guān)病毒(AAV)，基因治療中常用的病毒載體。我們被處在自然形態(tài)下的這些小病毒感染，通常不會引發(fā)疾病。因此基因治療中，科學(xué)家們移除大部分AAV基因組，用治療性基因物質(zhì)取代它，然后拷貝數(shù)萬億份，注入患者體內(nèi)。

原則上，科學(xué)家可以修飾AAV感染某些特定的細胞而不影響其他，從而將其集中在最需要的地方。但是大多數(shù)AAV不容易從血液進入大腦。與其他病毒一樣，它們往往被緊密連接大腦毛細血管的細胞即血腦屏障阻斷。為了在腦部達到治療效果，有時必須使用高劑量的AAV，這就提高了劑量依賴毒性的可能。

對于這項研究，Albright、Asokan和他的同事們試圖分離出使AAV更容易穿過血腦屏障的特征。他們從兩種已知的AAV開始，一種不能有效穿過血腦屏障，而另一種可以。他們通過讓著兩種AAV一個到另外一個交換短DNA片段，創(chuàng)建一個小型AAV變種庫。然后他們在小鼠身上測試這些變種通過血腦屏障的能力。

通過這種方式，他們在病毒包被上分離出了一組氨基酸。這僅包括8個緊密排列的氨基酸，卻賦予病毒有效跨越血腦屏障的能力。Albright說：將這種結(jié)構(gòu)footprint移植到另一種AAV菌株上，從而使它們更容易進入大腦?！?/p>

該發(fā)現(xiàn)表明，其他針對大腦或脊髓的基因療法所用的AAV，也可以通過與此相同或相似的一組氨基酸來改善。這有利于更有效地通過血腦屏障，因此原則上只需要較小劑量來就可達到治療神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的效果。

較低AAV劑量本身就意味著更小的副作用。但這項研究另一最大的意義在于，UNC的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了另一潛在安全利益：與其親本毒株相比，含有此關(guān)鍵氨基酸組的AAV變體，不太可能進入其他非腦細胞，包括肝細胞，因此可以降低肝毒性。當需要高劑量時，短暫的肝毒性是基因治療中的一個重要問題。Asokan說到：“我們還發(fā)現(xiàn)，含有這組關(guān)鍵氨基酸footprint的AAV變體會優(yōu)先進入神經(jīng)元，而不是其他的腦細胞。這對設(shè)計針對大腦的基因療法尤其有用?！?/p>

針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法，目前大部分處于臨床前或者臨床研究中，包括治療ALS、亨廷頓舞蹈病、脊髓性肌萎縮癥、弗里德里希共濟失調(diào)，還有其他疾病。這組AAV氨基酸如何使病毒通過血腦屏障的具體分子機制還未破解，而又如何讓這種血腦屏障通過所依賴的結(jié)構(gòu)因物種而異，相信UNC研究人員將會繼續(xù)研究給大家答疑。我們期待這方面跟多的進展來推動神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的研究。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）