音樂(lè)家貝多芬本人也從未能聽(tīng)過(guò)他的名曲《歡樂(lè)頌》，但是謝謝有和他同樣名字的小鼠模型，我們離治療遺傳性聽(tīng)力疾病又近了一步。12月20號(hào)，華人科學(xué)家Xue Gao（高雪）、Yong Tao以及其他共同作者在Broad Institute 的David Liu教授（2017《自然》十大人物發(fā)布，基因編輯、CAR-T成關(guān)鍵詞）和麻省總醫(yī)院Zheng-Yi Chen教授的指導(dǎo)下，在Nature發(fā)表了一篇關(guān)于利用基因編輯，可以延緩小鼠聽(tīng)力失聰?shù)奈恼?，題為 “Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents“。文章報(bào)導(dǎo)了利用Cas9 蛋白和sgRNA， 在貝多芬老鼠模型里，特異性的敲除僅有一個(gè)堿基突變的變異基因Tmc1 Bth，而保留wild type Tmc1基因，達(dá)到延緩老鼠聽(tīng)力失聰?shù)男Ч?。值得注意的是，文章中使用一次性的基因敲除策略，用脂質(zhì)體介導(dǎo)Cas9蛋白和sgRNA，不可以復(fù)制，能降低基因編輯的脫靶性。同時(shí)，Nature還配發(fā)了題為“An ode to gene edits that prevent deafness”的評(píng)論與觀點(diǎn)性文章，對(duì)上述工作做出了高度的評(píng)價(jià)。

論文解讀：

“聽(tīng)力喪失雖然不是致命的，但卻對(duì)個(gè)人和社會(huì)造成非常大的影響。其中基因突變導(dǎo)致大約一半以上的聽(tīng)力失聰。大約每一千個(gè)剛出生的嬰兒，有1個(gè)會(huì)有基因突變，而導(dǎo)致聽(tīng)力失聰。可是現(xiàn)在卻幾乎沒(méi)有有效的生物學(xué)手段對(duì)突變基因進(jìn)行編輯，起到治療或者延緩聽(tīng)力失聰?shù)男Ч?” 現(xiàn)在剛剛加入萊斯大學(xué)（Rice University）的高雪教授說(shuō)道，“每個(gè)人生下來(lái)都有特定數(shù)量的耳毛細(xì)胞（hair cell），而這些細(xì)胞有一個(gè)獨(dú)特性，就是如果一旦受到損傷，這些細(xì)胞就不會(huì)自發(fā)的再生，從而導(dǎo)致聽(tīng)力下降。那么很多基因突變往往會(huì)產(chǎn)生有害的蛋白，從而損傷耳毛細(xì)胞，致使聽(tīng)力失聰”。

這篇文章的作者利用Cas9蛋白和sgRNA在貝多芬老鼠模型（Beethoven (Bth) mouse model）的耳蝸里對(duì)突變的Tmc1 Bth蛋白進(jìn)行特異性敲除。數(shù)據(jù)表明，4%～8%的突變都發(fā)生在Tmc1基因上，而之所以采用Cas9蛋白而不是DNA，這些作者證明，對(duì)于一次性的基因敲除，不可以復(fù)制，而且存在時(shí)間比較短的蛋白，往往能降低基因編輯的脫靶性。同時(shí)耳蝸?zhàn)鳛橐粋€(gè)非常小的器官，是理想的蛋白投遞的模型，可以達(dá)到最大化的影響要編輯的耳毛細(xì)胞，而且降低脫靶效應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)證明，在注射了Cas9蛋白和sgRNA四個(gè)和八個(gè)星期之后，老鼠的聽(tīng)力相比較對(duì)照組，在很多頻率上有保存，而且耳毛細(xì)胞也得到了很大程度上的保存。 進(jìn)一步的行為學(xué)測(cè)試，也發(fā)現(xiàn)老鼠的保存的聽(tīng)力也能對(duì)神經(jīng)性的行為產(chǎn)生影響。貝多芬老鼠模型上的突變，在人類也是存在的。這些病人往往在5-30歲開始產(chǎn)生聽(tīng)力減退，并在50歲以后聽(tīng)力完全喪失。這個(gè)研究為應(yīng)用基因編輯對(duì)遺傳性失聰提供了非常重要的第一步的研究。“要發(fā)展這項(xiàng)技術(shù)到人類身上，我們還有很多需要做。第一步就是要在更高等的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕线M(jìn)行測(cè)試。 但是我們非常興奮在現(xiàn)有的動(dòng)物模型上取得效果?！?David liu教授說(shuō)道。

雖然音樂(lè)家貝多芬是不是具有同樣的變異尚未可知，貝多芬本人也從未能聽(tīng)過(guò)他的名曲《歡樂(lè)頌》，但是謝謝和他同樣名字的老鼠模型，我們離治療遺傳性聽(tīng)力疾病又近了一步。這項(xiàng)工作同時(shí)也引起了國(guó)內(nèi)外眾多媒體的關(guān)注。(生物谷Bioon.com）