11月15日，Sangamo Therapeutics公司啟動(dòng)SB-913首例人體臨床試驗(yàn)，嘗試通過體內(nèi)基因編輯技術(shù)徹底治愈遺傳性疾病，本次受試者患有亨特氏綜合征（Hunter syndrome）。若能取得成功，SB-913將會(huì)是疾病治療史上有著里程碑意義的藥物。本文將圍繞本品進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

亨特氏綜合征

鑒于首例受試者患有亨特氏綜合征，那么在介紹在研藥物SB-913之前，我們先來了解一下亨特氏綜合征。相信對(duì)發(fā)病機(jī)制的了解將有助于理解藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)思路。

亨特氏綜合征，又名II型粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis type II，MPS II），是一種罕見遺傳病。發(fā)病者主要是男性，每10萬到17萬人中，就有一名患者。亨特氏綜合征患者體內(nèi)缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）基因，該基因負(fù)責(zé)編碼分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失，導(dǎo)致細(xì)胞有毒代謝物累積聚集，繼而損傷患者各臟器。大部分的患者在20歲之前因呼吸道阻塞、上呼吸道感染、或是心力衰竭過世。唯一緩解病情的手段是每周接受標(biāo)準(zhǔn)的酶替代療法。盡管這種療法能有效控制病情，但輸入患者體內(nèi)的IDS酶會(huì)很快減少，下降到無法檢測(cè)的水平。而且酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。因此，患者們對(duì)創(chuàng)新療法有著迫切的需求。

SB-913

SB-913是Sangamo Therapeutics公司開發(fā)的一款用于治療亨特氏綜合征的基因藥物，由腺相關(guān)病毒、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）和遺傳性疾病缺失的IDS基因三部分組成。在治療過程中，本品以輸液的方式經(jīng)靜脈給藥，輸注時(shí)間控制在3小時(shí)。藥物進(jìn)入人體，腺相關(guān)病毒作為載體，攜帶兩個(gè)鋅指核酸酶和一個(gè)正常IDS基因直達(dá)人體肝細(xì)胞。到達(dá)肝部細(xì)胞內(nèi)部后，鋅指核酸酶特異地在肝細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)，并識(shí)別、結(jié)合、切斷內(nèi)源性白蛋白基因位點(diǎn)（Endogenous albumin gene locus）。利用細(xì)胞天生的DNA修復(fù)機(jī)制，肝細(xì)胞可以把編碼正常IDS的基因插入到該位點(diǎn)。至此，單個(gè)細(xì)胞完成修復(fù)（圖1）。據(jù)介紹，僅需要1%的肝部細(xì)胞成功接收新的正?；?，那亨特氏綜合征就能得到有效治療。SB-913被設(shè)計(jì)為單次治療策略，目的是為患者一生提供穩(wěn)定、持續(xù)的IDS酶。SB-913已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥和罕見兒科病認(rèn)定，也被FDA授予快速通道，用于治療亨特氏綜合征。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的一項(xiàng)名為CHAMPIONS（NCT03041324）的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。按計(jì)劃，該臨床試驗(yàn)將對(duì)多達(dá)9名男性患者進(jìn)行治療，用于觀察SB-913的安全性、耐受性及初步有效性。2017年11月15日，首例亨特氏綜合征患者正式入組，在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受SB-913藥物治療。

優(yōu)勢(shì)：和CAR-T等將患者細(xì)胞取出改造后回輸、或是用腺相關(guān)病毒導(dǎo)入cDNA進(jìn)行體內(nèi)功能性蛋白表達(dá)的基因治療不同，SB-913的治療更為徹底，將永久性改變患者基因組信息。

局限性：盡管基因編輯可以幫助患者從根源上解決病因，但疾病已造成的損傷無法逆轉(zhuǎn)，因此，若能從兒童期進(jìn)行干預(yù)治療將最大程度的保證患者獲益。針對(duì)這個(gè)目標(biāo)，Sangamo therapeutics公司計(jì)劃擴(kuò)大該臨床試驗(yàn)的樣本，在更多成人患者身上進(jìn)行試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)在兒童患者身上醫(yī)治的目的。此外，《科學(xué)》雜志報(bào)道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境——無法通過血腦屏障，這意味著，患者的腦損傷或許無法得到遏制。再者，在安全性上，雖然腺相關(guān)病毒被認(rèn)為有較高安全性，但仍有發(fā)生無法預(yù)計(jì)副作用的可能。

根據(jù)相關(guān)報(bào)道，一個(gè)月后可以判斷這次臨床治療是否有效，三個(gè)月后，該療法的安全性和有效性將進(jìn)一步得到確認(rèn)。

鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)

SB-913使用了SangamoTherapeutics公司鋅指核酸酶基因組編輯技術(shù)。何為鋅指核酸酶？這是一類人工修飾的核酸內(nèi)切酶，由DNA識(shí)別域和非特異性核酸內(nèi)切酶構(gòu)成，其中DNA識(shí)別域賦予特異性，在DNA特定位點(diǎn)結(jié)合。DNA識(shí)別域是由一系列 Cys2-His2鋅指蛋白串聯(lián)成的鋅指蛋白組組成，可以識(shí)別一段特異的堿基序列，具有很強(qiáng)的特異性。與鋅指蛋白組相連的非特異性核酸內(nèi)切酶來自FokI羧基端96個(gè)氨基酸殘基組成的DNA剪切域。FokI是來自海床黃桿菌的一種限制性內(nèi)切酶，只在二聚體狀態(tài)時(shí)才有酶切活性，每個(gè)FokI單體與一個(gè)鋅指蛋白組相連構(gòu)成一個(gè)鋅指核酸酶，識(shí)別特定的位點(diǎn)，當(dāng)兩個(gè)識(shí)別位點(diǎn)相距恰當(dāng)?shù)木嚯x時(shí)（6~8個(gè)堿基），兩個(gè)單體鋅指核酸酶相互作用產(chǎn)生酶切功能（圖2）。從而達(dá)到 DNA 定點(diǎn)剪切的目的。之后通過非同源末端連接或同源重組修復(fù)斷裂，將目標(biāo)基因替換。

鋅指核酸酶是第一代基因編輯工具，與轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶（Transcription activator-like effector nulease ， TALEN）和CRISPR/Cas9構(gòu)成三大基因編輯技術(shù)。強(qiáng)兩者比較常見，CRISPR/Cas9是近兩年興起。Sangamo therapeutics公司擁有鋅指核酸酶的一系列關(guān)鍵專利，并開發(fā)了建立在鋅指核酸酶基礎(chǔ)上的基因療法平臺(tái)。Sangamo Therapeutics公司稱，他們工程優(yōu)化后的鋅指核酸酶系統(tǒng)具有高的在靶（on-target）活性，約為80%，且未檢測(cè)到脫靶（off-target）效應(yīng)。

小  結(jié)

SB-913的臨床研究結(jié)果值得期待，若成功將開創(chuàng)基因療法一代先河。與原研公司Sangamo Therapeutics公司信心十足不同的是，行業(yè)內(nèi)科研人員也對(duì)產(chǎn)品的安全性表示擔(dān)憂，特別是發(fā)生脫靶，剪錯(cuò)位點(diǎn)，導(dǎo)致未曾預(yù)料到的基因損傷，甚至細(xì)胞癌變的嚴(yán)重后果。此外，科研人員不看好SB-913對(duì)腦部的治療效果，如果是這樣，那么患者的生活質(zhì)量將會(huì)受到很大影響，產(chǎn)品的優(yōu)越性打了一個(gè)折扣。SB-913究竟如何？讓我們拭目以待！(生物谷Bioon.com）