2017年是不平凡的一年。昨日，我們選擇“中國”作為藥明康德年度關鍵詞，共慶這個中國醫(yī)藥自信走向世界的時代。今天，藥明康德微信團隊選擇“基因療法”作為我們的年度盤點對象，以記錄這一重磅臨床突破在今年為人們帶來的驚喜。

三款基因療法獲批

今年8月，醫(yī)藥行業(yè)迎來里程碑——由諾華（Novartis）帶來的突破性CAR-T療法Kymriah獲批，用于白血病的治療。幾周后，Kite Pharma的又一款CAR-T療法Yescarta獲批，治療淋巴瘤。這不但是人類歷史上前兩款獲批的CAR-T療法，也是在美國境內獲批的前兩款基因療法。

這兩款CAR-T療法都遵循了FDA體細胞療法和基因療法指南，對活體細胞的遺傳物質進行修改，并用于人類的治療。但這類先在“體外”進行基因編輯，再將修改后的細胞輸回人體的方法，與傳統(tǒng)意義上“修復體內基因”的理念依舊有著不少形式上的差距。因此，在對兩款CAR-T療法獲批感到振奮的同時，不少行業(yè)資深人士也依舊在期盼著“體內給藥式”基因療法的到來。

FDA沒有讓我們等待太久。12月，由Spark Therapeutics帶來的基因療法Luxturna獲批上市，用于治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。它更符合人們對基因療法的想象——通過注射，腺相關病毒載體將把健康的基因送入所需的人體細胞內，合成具有正常功能的蛋白。簡單的生物學原理，為人生深陷黑暗的患者帶來了光明。

“今日的批準標志著基因療法領域的又一個‘第一次’，它不但有著全新作用機理，而且還將基因療法應用到了癌癥之外，治療視力下降，” 美國FDA局長Scott Gottlieb博士在Luxturna獲批的官方通告中說道：“這個里程碑進一步強調了這一突破性方法有望治療廣泛疾病的潛力。幾十年來的研究努力在今年為罹患嚴重和罕見疾病的患者帶來了3款基因療法。我相信基因療法會成為治療的主流，甚至有望治愈許多最為嚴重和棘手的疾病。”

可喜的臨床進展

三款獲批的基因療法并不是我們在今年收獲的全部驚喜。事實上，還有不少基因療法登上了今年的頭條。11月，藥明康德集團合作伙伴Sangamo Therapeutics宣布其在研療法SB-913完成了首例患者給藥。與獲批的三款基因療法不同，這款療法直接作用于患者體內的生命源代碼，引入健康基因。換句話說，當這款基因療法生效的那一刻，這名患者的基因將就此不同。這是生物技術史上的重要一步！

當體內基因療法還在砥礪前行時，體外基因療法正在不斷擴大其影響范圍。同樣是在今年11月，《自然》雜志上的一篇論文讓我們看到了基因療法能如何改變患者的生命：哈桑是一名來自敘利亞的兒童，他患有罕見的遺傳病。由于LAMB3基因突變，哈桑的皮膚異常脆弱，容易出現(xiàn)大面積的損傷和水泡。這些傷口則會進一步誘發(fā)嚴重感染，帶來令人無法忍受的疼痛。2015年，金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌引發(fā)的嚴重感染橫掃了哈桑的全身。入院時，他全身60%的表皮已經(jīng)壞死脫落，生命岌岌可危。醫(yī)生除了提供嗎啡緩解疼痛外，別無他法。

基因療法救了他的命。醫(yī)生們從哈桑僅存的完整皮膚上取下一小塊組織，并送往實驗室進行培養(yǎng)。在那里，科學家們利用基因改造的方法，在細胞內插入了健康的LAMB3基因，并確?；虻囊霙]有影響其他基因，也沒有增加癌變風險。隨后，他們大量培養(yǎng)皮膚組織，并一塊塊移植到了他的體表上。最終，他們替換的皮膚比例高達80%，面積近一個平方米！更令人驚嘆的是，這一切發(fā)生在短短的兩個月內。

2016年2月，哈桑出院了。3月，他回到了學校。令人欣喜的是，新移植上的皮膚和健康的皮膚如出一轍，哈桑不再需要涂抹藥膏，甚至都感覺不到伴隨了他大半輩子的皮膚瘙癢?！八麤]有再出現(xiàn)哪怕一個水泡，”為他提供治療的醫(yī)生自豪地說道：“他正在恢復體重，也終于能運動了。他過上了正常生活?！?/span>

改寫人類的未來

基因編輯的歷史可以追溯到30多年前。人們經(jīng)歷過第一次編輯生物的欣喜，也遭遇過基因療法受挫停擺的危機。幸運的是，基因療法從陰影中走了出來。ZFN、TALEN、以及CRISPR-Cas9等基因編輯技術的問世更讓基因療法的研發(fā)進入了快車道。據(jù)統(tǒng)計，目前美國注冊的基因療法臨床試驗約有3000項，日本與中國注冊的基因療法分別有將近1000項。未來，我們有望看到基因療法的爆炸式成長。

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一些廣受關注的臨床試驗已經(jīng)取得了非常出色的進展。由Spark Therapeutics與輝瑞（Pfizer）帶來的基因療法SPK-9001在1/2期臨床試驗中彰顯出良好的血友病控制率。在最初接受治療的10名男性患者中，只需一次治療，他們的每年出血率（ARR）就下降了97%，對因子IX的需求也減少了99%；在今年的美國血液病學會（ASH）年會上，BioMarin的血友病基因療法valoctocogene提高了患者體內的因子VIII水平，將平均年出血事件數(shù)降低到了1次以下；11月，AveXis公司公布了治療脊髓性肌萎縮（SMA）1型的AVXS-101的1期臨床試驗結果，Biogen和Ionis公司帶來的SPINRAZA （nusinersen）也公布了最新3期臨床試驗ENDEAR的數(shù)據(jù)。這兩款療法將SMA患兒原本只有8%的存活率提高到了100%！10月，bluebird bio的基因療法Lenti-D取得了令人鼓舞的臨床結果。通過編輯干細胞，這款療法可將含有正常功能的ABCD1基因引入到細胞內。當干細胞回到患者體內時，就能產(chǎn)生功能性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良蛋白（ALDP），治療罕見病“腦性腎上腺腦白質營養(yǎng)不良”。

當然，基因療法離完美還有不少距離。在接受藥明康德專訪時，基因組學先驅之一、哈佛大學的遺傳學教授George Church表示“（獲批的臨床試驗中）幾乎所有這些試驗都涉及增加基因，少數(shù)涉及抑制基因功能，如RNAi（RNA干擾），ZFNs和TALEN。幾乎沒有涉及精準的基因編輯?！?/span>

Church教授補充說：“精準基因編輯是指拿走一個胸腺嘧啶，補上一個腺嘌呤這樣的操作，或者是指正好移除4個堿基，不多不少。這才是精準編輯。我相信每個人都做過類似于編輯的工作，或者至少都和編輯打過交道。你不會把‘從書中撕下一整頁’這樣的行為稱為編輯，但這就是目前的現(xiàn)狀?！痹谶@一方面，我們還需要更多的前沿突破。

但希望就在眼前。今年，兩名華人學者張鋒教授和David Liu教授同日分別在《科學》和《自然》上發(fā)表最新科研成果，介紹了能對基因組進行單堿基修補的技術。如果我們能最終解決基因療法的遞送問題，將打開一扇通往新世界的大門。屆時，科幻將成為現(xiàn)實。

毫無疑問，對生命源代碼的改造是人類歷史上的里程碑。有人相信，自智人崛起以來，基因編輯和改造對我們產(chǎn)生的影響，要遠遠超過其他任何事件。在這個基因療法的新紀元，人類的命運牢牢掌握在我們自己手中。從根本上治療癌癥和罕見遺傳病的方法，或許就在不遠方。 (生物谷Bioon.com）