腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（intratumor heterogeneity）是導(dǎo)致抗癌療法失敗和患者死亡的關(guān)鍵原因之一，也是研究人員力圖解決的重要課題。日前，荷蘭癌癥研究所（The Netherland Cancer Institute）和Genmab公司的研究人員在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的研究表明，使用靶向AXL的抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）能夠殺傷特定黑色素瘤細(xì)胞。這種療法與BRAF/MEF抑制劑構(gòu)成的三重組合療法可能改進(jìn)對(duì)黑色素瘤患者的療效。

在黑色素瘤中BRAF信號(hào)通路是一個(gè)重要信號(hào)通路，在BRAF基因上出現(xiàn)的突變會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生。診對(duì)這一靶點(diǎn)而開(kāi)發(fā)的BRAF/MEK抑制劑組合療法是目前的標(biāo)準(zhǔn)療法，通常對(duì)黑色素瘤患者很有效，但是荷蘭癌癥研究所發(fā)表的這項(xiàng)最新研究表明，有很多腫瘤還是會(huì)對(duì)這一療法產(chǎn)生抗性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，許多對(duì)BRAF/MEK抑制劑產(chǎn)生抗性的腫瘤細(xì)胞都會(huì)在細(xì)胞表面高度表達(dá)一種稱(chēng)為AXL的受體酪氨酸激酶。因此，開(kāi)發(fā)以AXL為靶點(diǎn)的治療方法理所當(dāng)然地成為他們研究的目標(biāo)。

通過(guò)與Genmab公司的合作，研究人員將AXL抗體與破壞微管藥物單甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）結(jié)合在一起制成一種ADC。他們發(fā)現(xiàn)這種名為AXL-107-MMAE的ADC作為單一療法在小鼠模型中可以有效消滅黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、和宮頸癌中高度表達(dá)AXL的腫瘤細(xì)胞。

通常在黑色素瘤中存在著高度表達(dá)AXL和幾乎不表達(dá)AXL的腫瘤細(xì)胞群體，這也是腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的體現(xiàn)。AXL-107-MMAE和 BRAF/MEK抑制劑能夠互補(bǔ)地在黑色素瘤中消滅不同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞，從而協(xié)同達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。而且研究人員發(fā)現(xiàn)，BRAF/MEK抑制劑能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)AXL，因此將BRAF/MEK抑制劑與AXL-107-MMAE聯(lián)合使用能夠進(jìn)一步增強(qiáng)AXL-107-MMAE的療效。

這篇文章的第一作者，荷蘭癌癥研究所的Julia Boshuizen女士將腫瘤比為一籃子玻璃球，黃色的玻璃球幾乎不表達(dá)AXL并且對(duì)BRAF/MEK抑制劑很敏感，而紅色玻璃球高度表達(dá)AXL，同時(shí)對(duì)BRAF/MEK抑制劑產(chǎn)生抗性。

“如果你只消滅黃色的玻璃球，那么紅色的會(huì)留下來(lái)，反之亦然，”她說(shuō)：“要想同時(shí)消滅兩種顏色的玻璃球，我們需要BRAF/MEK抑制劑和AXL-107-MMAE構(gòu)成的組合療法?！?/p>

這項(xiàng)研究表明，AXL-107-MMAE療法在無(wú)論作為單一療法還是組合療法中的一員，它在治療從未接受過(guò)治療或者對(duì)其它療法已經(jīng)產(chǎn)生抗性的癌癥患者方面的潛力都值得進(jìn)一步在臨床試驗(yàn)中被檢驗(yàn)。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）