腫瘤細胞生長的時間異質性
某個個體患有的腫瘤中并非所有腫瘤細胞在某個時間點處于同一生長周期，因此我們單一靜止地檢測某種增生標記物所得到的標記指數(shù)并不能代表腫瘤所有的增生細胞情況。腫瘤治療時，我們也是根據(jù)腫瘤的生長周期來進行用藥，以達到殺死腫瘤細胞的目的。腫瘤在不斷進展，在不同的時間段，其在蛋白或基因水平上均可能發(fā)生改變，應該用發(fā)展的眼光看問題。如用利妥昔單抗治療的彌漫大B細胞淋巴瘤患者可能出現(xiàn)免疫表型CD20陰性現(xiàn)象。



腫瘤細胞生長的空間異質性

由于每個人生長的環(huán)境不一樣，腫瘤細胞生長的空間也就不一樣。正所謂環(huán)境造就人才，腫瘤細胞也一樣，中國彌漫大B細胞淋巴瘤患者和西方彌漫大B細胞淋巴瘤患者可能就是因為存在空間異質性，導致一些腫瘤基因也存在異質性。因此做研究時，要進行大樣本、多中心合作，這樣得出的數(shù)據(jù)才更接近腫瘤本身的特性。

還有腫瘤發(fā)生部位不一樣，也會導致患有同一腫瘤而出現(xiàn)不同的預后。如睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤患者就診時雖然臨床分期多為I-II期，但總體預后相對差，結外彌漫大B細胞淋巴瘤中原發(fā)于胃的彌漫大B細胞淋巴瘤預后較好。


腫瘤組織的結構異質性
腫瘤肉眼形態(tài)的異質性，如胃癌可以表現(xiàn)為息肉樣、潰瘍型和浸潤型等生長方式。兒童腸道伯基特淋巴瘤也可表現(xiàn)為息肉樣或浸潤性生長，我們隨訪發(fā)現(xiàn)，息肉樣伯基特淋巴瘤由于容易導致腸套疊而早期診斷，此時臨床分期較早，預后較好。



顯微鏡下的腫瘤細胞可以為圓形、卵圓形、梭形、不規(guī)則形和間變性等，細胞核（如核深染或泡狀核）和細胞質（如嗜酸性和嗜堿性）也有多種形態(tài)，這都是由于染色質排列方式和細胞質成分不一樣導致的；在組織結構上，腫瘤可以表現(xiàn)為巢狀、片狀、腺泡狀、小梁狀、乳頭狀、篩狀、裂隙狀、菊形團樣、編織狀、漩渦狀、柵欄狀和魚骨樣等排列方式。同一腫瘤可以有多種排列方式和多種細胞形態(tài)，因此正確認識腫瘤的細胞和組織異質性是正確診斷的前提。

以橫紋肌肉瘤為例，分為胚胎性橫紋肌肉瘤（包括葡萄狀和間變型）、腺泡狀橫紋肌肉瘤（包括實性和間變型）、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤可見胚胎發(fā)育不同階段的橫紋肌母細胞，分化差者，密集區(qū)瘤細胞多為小梭形或卵圓形，核深染，胞漿不清楚；稍分化者可見胞漿呈嗜酸性、顆粒狀的圓形及卵圓形橫紋肌母細胞，核偏位；分化好者，主要為梭形、帶狀肌母細胞，核位于中央，核仁明顯，有的可見橫紋。部分病例存在間變性腫瘤細胞，表現(xiàn)為核深染的異型細胞。根據(jù)腫瘤細胞的形態(tài)學和腫瘤的生長方式將其分為以上四種亞型（2013年WHO軟組織腫瘤分類），還有上皮樣橫紋肌肉瘤暫未歸類為一種獨立亞型。橫紋肌肉瘤相對可能還容易診斷，在讀片會上，當出現(xiàn)某種難以診斷的病例時，大家都會一起想到排除惡性黑色素瘤的可能?？梢?a class="channel_keylink" href="http://xy.世聯(lián)博研Bioexcellence/course_video/chang-fei-bian-ma-RNA-yu-zhong-liu959063.html" style="margin: 0px; padding: 0px; word-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(102, 102, 102); outline: none;">腫瘤組織的結構異型性容易導致誤診，因此免疫表型和基因檢測就顯得很重要。



腫瘤蛋白和基因異質性
大家都知道彌漫性大B是一異質性很強的淋巴瘤，它存在多種基因和蛋白的異常，如c-myc、bcl-2和bcl-6基因/蛋白等。同一種基因的異常，可以表現(xiàn)為擴增、缺失和易位，如B淋巴細胞白血病/淋巴瘤中AML1基因可以表現(xiàn)為擴增、缺失和易位。AML1基因與TEL基因易位是B淋巴細胞白血病/淋巴瘤預后好的分子生物學標記，然而AML1基因擴增是預后不良標記（2016版WHO淋巴造血組織腫瘤分類中的B淋巴細胞白血病/淋巴瘤暫定類型：B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iAMP21）。B淋巴細胞白血病/淋巴瘤除了AML1基因改變外，還有MLL基因和BCR/ABL基因異常等等?；虻母淖兪沟媚撤N蛋白產(chǎn)生異常的功能，從而導致腫瘤的異質性?；虻漠愘|性從某種程度上說就是功能的異質性。



腫瘤形態(tài)學的真假異質性
何謂真假異質性？在免疫組化結果判斷中有真陽性、假陽性、真陰性和假陰性。腫瘤形態(tài)學異質性也一樣，我們看到的某種形態(tài)學表現(xiàn)是腫瘤真實的存在還是人為因素或不可抗拒力量造成的。如組織被擠壓、組織固定脫水不好造成的某些形態(tài)學改變造成所謂的假異質性。筆者曾經(jīng)將一例神經(jīng)母細胞瘤誤診為尤文氏肉瘤，這是翻書的結果。書上原話不記得了，大概意思是尤文氏肉瘤組織形態(tài)學可以表現(xiàn)為擠壓狀狀，碰巧這個病例就有擠壓的形態(tài)學，免疫表型也符合尤文氏肉瘤的表型，因此而誤診。這個病例給筆者的教訓是盡信書不如無書，對于活檢小標本要仔細斟酌，要查看病史和其他實驗室檢查結果，必要時要檢測多個免疫指標和分子生物學指標來進行診斷。

除了形態(tài)學的假異質性，在蛋白和基因水平也存在假異質性，這就是為什么我們要強調標準化操作，如組織固定的時間和固定液的種類和固定液的PH值等。因此，基因（乳腺癌HER2）和蛋白（非小細胞肺癌ALK蛋白）的規(guī)范化檢測指南的出臺將會大大減少假異質性情況的發(fā)生。


腫瘤異質性的結語
腫瘤的異質性猶如人一樣，人有喜怒哀樂，有各種愛好，有不同的生活環(huán)境和教育背景。認識腫瘤的異質性就認識了它的本質。筆者在博文《華夏病理網(wǎng)“在線課堂”學習有感》中說過，掌握一個疾病猶如愛上一個人，需要漫長的過程。我們只有多看書、多閱片、多實踐才能認識腫瘤的異質性。