D.C. Wang, X. Wang于2016年8月發(fā)表在Semin Cell Dev Biol上的文章：Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次闡述了系統(tǒng)性異質(zhì)性這一概念，為人們理解腫瘤異質(zhì)性的重要性及復(fù)雜性提供更多方向。所謂系統(tǒng)性異質(zhì)性，是指細胞、組織、器官以及個體之間或內(nèi)部存在多水平的差異，如基因序列、蛋白表達譜、生物功能、免疫應(yīng)答、代謝進程、微環(huán)境及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等；將系統(tǒng)性異質(zhì)性應(yīng)用于腫瘤的研究，可幫助研究者從多維的、多組學(xué)的角度分析腫瘤異質(zhì)性的成因，包括基因和蛋白質(zhì)表達、表觀遺傳學(xué)、測序分析、轉(zhuǎn)錄、蛋白磷酸化修飾、信號通路及其相互作用等。

文章最先闡述了表觀遺傳學(xué)異質(zhì)性對腫瘤的影響，指出表觀遺傳可通過與固有遺傳變異以及動態(tài)表觀遺傳修飾的相互作用影響腫瘤異質(zhì)性的形成及發(fā)展。DNA甲基化修飾是表觀遺傳的重要內(nèi)容，通過對腫瘤患者甲基化組學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)甲基化異質(zhì)性及其介導(dǎo)的基因沉默可影響腫瘤患者的表型；同時，肺癌患者的表觀遺傳學(xué)異質(zhì)性也對該病的診斷及治療具有重要作用。表觀遺傳學(xué)中的DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑對基因表達、細胞功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的發(fā)生。

隨后作者解釋了細胞異質(zhì)性對腫瘤的影響，所謂細胞異質(zhì)性是指同一組織或不同組織內(nèi)細胞生物學(xué)功能及表型的變化，以及細胞在不同生理狀態(tài)下的功能改變，并以特洛細胞為例進行深入說明。 特洛細胞在人體多種器官中廣泛存在，并在疾病狀態(tài)下表現(xiàn)出不同的生理功能，特洛細胞可分泌包含特殊遺傳物質(zhì)、蛋白及信號分子的微囊泡，作用于周邊細胞，影響細胞功能。對特洛細胞的超微3D結(jié)構(gòu)分析及功能研究發(fā)現(xiàn)特洛細胞存在結(jié)構(gòu)和功能的異質(zhì)性，并由此影響某一器官對刺激的應(yīng)答及表型變化。

與此同時，單細胞生物學(xué)研究也成為鑒定疾病特異的系統(tǒng)性異質(zhì)性及生物學(xué)標志物的新手段。單 細胞研究對鑒定疾病特殊標志物、單個細胞功能、整體細胞功能以及特定狀態(tài)下組織器官內(nèi)細胞功能圖譜具有重要意義。已有的研究證實單細胞異質(zhì)性有助于臨床腫瘤診斷標志物及治療靶點的確定，但該方法應(yīng)用于臨床研究仍有很多局限之處。因此，在后期應(yīng)使用更加多維的、多層次的以及多種手段交互的方法對單細胞進行深入研究，幫助人們更好的理解單個細胞對于整體生物學(xué)功能、疾病表型乃至基因組學(xué)影響。

腫瘤樣本的蛋白表達及質(zhì)譜成像分析顯示蛋白組學(xué)異質(zhì)性在腫瘤病理生理學(xué)中具有重要作用，不同蛋白的表達、活化、相互作用等加劇腫瘤的復(fù)雜性。蛋白質(zhì)異質(zhì)性的研究幫助科學(xué)家們更好的理解蛋白質(zhì)之間，蛋白質(zhì)與藥物之間的相互作用，為臨床用藥的有效性及安全性提供新思路，完善臨床用藥策略。同時，由于多數(shù)疾病診斷標志物及藥物治療靶點都是基于蛋白質(zhì)系統(tǒng)進行篩選的，因此，對具有功能的異質(zhì)性蛋白需更多關(guān)注；有研究顯示，骨橋蛋白、黏蛋白、PI3KCA 結(jié)構(gòu)或功能的改變可影響腫瘤的形成、生長、轉(zhuǎn)移等。

最后作者概括了腫瘤異質(zhì)性對腫瘤細胞進化及腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，腫瘤內(nèi)/腫瘤間異質(zhì)性通常由腫瘤發(fā)生過程中基因的不同進化引起，表現(xiàn)為原發(fā)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、循環(huán)腫瘤細胞、ctDNA等在基因組水平的差異，對腫瘤的治療、用藥、復(fù)發(fā)及耐藥研究等提出巨大挑戰(zhàn)。利用臨床影像分析腫瘤空間異質(zhì)性可幫助醫(yī)生對腫瘤的診斷、分級及動態(tài)應(yīng)答做出更好的判斷；隨著二代測序的出現(xiàn)，基因組學(xué)的診斷標志物在腫瘤的治療中顯示出更多的作用，對研究者來說，從異質(zhì)性的腫瘤中找出一致的基因標志物顯得尤為重要，這也是腫瘤異質(zhì)性應(yīng)用于臨床診斷和治療的一大方向。

總的來說，作者從表觀遺傳學(xué)、單細胞功能、蛋白質(zhì)組學(xué)及傳統(tǒng)異質(zhì)性的角度闡述了系統(tǒng)性異質(zhì)性這一概念，提示研究者們可以基因、蛋白、信號通路、磷酸化、測序等更加多維、多組學(xué)的方向研究腫瘤，解釋了異質(zhì)性在腫瘤研究中的重要作用。