在一項(xiàng)新的研究中，來自比利時(shí)列日大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的治療對(duì)已對(duì)靶向療法產(chǎn)生抵抗性的惡性黑色素瘤的機(jī)會(huì)。他們揭示出惡性黑色素瘤細(xì)胞能夠重編程它們的蛋白合成機(jī)制，并且在產(chǎn)生抵抗性期間對(duì)一個(gè)新的修飾tRNA的酶家族上癮。引人注目的是，利用靶向療法抑制這些酶分子會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。這些新的發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)改進(jìn)的診斷工具和黑素瘤治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年6月28日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy”。論文通信作者為列日大學(xué)GIGA研究所的Pierre Close博士。論文第一作者為列日大學(xué)GIGA研究所的Francesca Rapino博士。

對(duì)治療產(chǎn)生抵抗性會(huì)抑制當(dāng)前治療惡性黑色素瘤等侵襲性癌癥的有效性。這種抵抗性的開始產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞繞過治療誘導(dǎo)的應(yīng)激的能力相關(guān)。為了生存，癌細(xì)胞通過重編程基本過程產(chǎn)生了一系列適應(yīng)性機(jī)制。其中，重編程mRNA翻譯有利于腫瘤產(chǎn)生所必需的蛋白表達(dá)。Close實(shí)驗(yàn)室多年來一直在通過調(diào)控選擇性的mRNA翻譯來研究擺動(dòng)tRNA修飾在癌癥產(chǎn)生中的作用，從而揭示出它們?cè)?/span>腫瘤起始和轉(zhuǎn)移潛能中起著至關(guān)重要的作用。

在擺動(dòng)位置上對(duì)某些tRNA分子進(jìn)行修飾會(huì)調(diào)節(jié)選擇性mRNA翻譯并影響蛋白表達(dá)。 這些研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶BRAF（V600E）突變（發(fā)現(xiàn)50％以上的黑素瘤患者中攜帶這種突變）的黑色素瘤都會(huì)對(duì)修飾擺動(dòng)尿苷tRNA（U34-tRNA）的酶上癮。

Rapino說，“我們的研究表明擺動(dòng)尿苷tRNA修飾酶在黑色素瘤臨床樣品中上調(diào)，而在黑色素細(xì)胞---正常的產(chǎn)生黑色素的細(xì)胞---中低表達(dá)。引人注目的是，抑制這個(gè)酶家族導(dǎo)致BRAF（V600E）陽性黑色素瘤中的細(xì)胞經(jīng)歷非常強(qiáng)烈的和特異性的死亡，但對(duì)黑色素細(xì)胞沒有影響。這種非常特異性的效應(yīng)導(dǎo)致我們推測這些酶可能在黑色素瘤產(chǎn)生中起著重要的作用?！?/span>

越來越多的黑色素瘤適應(yīng)它們的代謝，并使用葡萄糖作為能量來源。這些研究人員證實(shí)U34-tRNA酶是參與葡萄糖代謝的蛋白表達(dá)的關(guān)鍵。

Close說，“使用黑色素瘤來源的樣品，我們發(fā)現(xiàn)U34-tRNA酶是維持葡萄糖代謝所必不可少的。因此抑制這些酶可以阻止黑色素瘤細(xì)胞中的葡萄糖代謝，并限制它們的能量輸入。因此，在抑制U34-tRNA酶后，黑色素瘤細(xì)胞的生長和存活大大減少。引人注目的是，我們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重限制治療惡性黑色素瘤的臨床益處的靶向療法抵抗性可通過抑制U34-tRNA酶加以阻止。換句話說，抑制這些酶與靶向療法存在協(xié)同作用，從而阻止惡性黑色素瘤生長?！?/span>

這項(xiàng)研究揭示了U34-tRNA酶抑制劑用于治療目前仍然難以治療的人類惡性黑色素瘤的臨床潛力。為確定這種方法的真正的臨床益處和開發(fā)可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的治療工具，開展進(jìn)一步的研究將是必要的。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）