未來，癌癥檢測或許不再需要手術(shù)活檢或穿刺活檢了，一種名為液體活檢的新血液檢測方法正在改變癌癥的診斷和治療。

不久前，一項刊登在國際醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究報告中，來自中國香港中文大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，液體活檢技術(shù)能夠幫助增強(qiáng)癌癥的早期診斷，而且有望改善患者的生存率。目前，香港的醫(yī)生正在頭頸癌中進(jìn)行該技術(shù)的嘗試。

液體活檢血液檢測技術(shù)曾被《麻省理工大學(xué)科技評論》評選為“2015年十大突破技術(shù)”，如今再次變得炙手可熱，入選世界經(jīng)濟(jì)論壇評出的“2017年度全球十大新興技術(shù)榜單”。

到底什么是液體活檢？僅憑一管血就真的能夠檢測癌癥嗎？

一種非侵入性診斷方法

說到“活檢”，大多數(shù)人首先想到的就是“穿刺”和“手術(shù)”，然而隨著傳統(tǒng)的組織活檢技術(shù)對腫瘤的深入研究，其弊端日漸暴露。比如，組織活檢只能反映高異質(zhì)性惡性腫瘤的局部組織，晚期惡性腫瘤患者的檢測組織不宜獲取，且不適合反復(fù)取材及易產(chǎn)生并發(fā)癥等。

因此，一種能夠全面及時獲得腫瘤細(xì)胞或組織生物信息的非侵入性診斷方法——液體活檢，其深入研究在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域具有突破性的意義。

癌癥的形成是個長期的過程，在細(xì)胞剛剛發(fā)生癌變但卻還沒有形成癌灶之前，就會在體液中產(chǎn)生一些游離的“破壞分子”。液體活檢就是指通過非侵入性取樣，如血液、唾液、尿液等，利用高通量測序技術(shù)、過濾、捕獲或富集體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的基因組信息，把握住癌癥的蛛絲馬跡，從而對疾病進(jìn)行動態(tài)的觀察和治療，是一種突破性的革新技術(shù)。

目前，液體活檢的四種主要腫瘤來源的生物標(biāo)志物分別是循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和循環(huán)RNA。

CTCs為實體瘤或轉(zhuǎn)移灶脫落進(jìn)入外周血的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)歷了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的循環(huán)，具有出色的流動性和侵襲性，易于黏附于血管壁并穿越，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，側(cè)重于細(xì)胞病理，適用于病情監(jiān)測、判斷預(yù)后。

ctDNA指的是能夠緊跟人體血液循環(huán)系統(tǒng)的DNA片段，側(cè)重基因?qū)用?，易于獲取突變信息，適用于早期診斷、耐藥檢測等。目前對ctDNA的分析包括定性和定量兩種，定性分析包括檢測基因突變、融合、缺失、插入、重排、甲基化等，定量分析則是測定ctDNA在血液的含量。

外泌體是直徑在30~100納米范圍內(nèi)的微小胞外囊泡，不但可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃離人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散指引方向，還能夠為腫瘤細(xì)胞提供生長環(huán)境。

近期，液體活檢再添新成員，最新研究證實能夠利用檢測循環(huán)血栓細(xì)胞中吸收的腫瘤RNA來診斷非小細(xì)胞肺癌。這幾類載體含有豐富的基因組和蛋白質(zhì)組等信息，均為我們研究腫瘤細(xì)胞的特性提供了條件，作為早期診斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測、耐藥監(jiān)測、患者病情檢測的重要參考依據(jù)。

精準(zhǔn)醫(yī)療實現(xiàn)未癌先知

與傳統(tǒng)的穿刺組織活檢相比，液體活檢具有諸多不可比擬的優(yōu)勢。

第一是精準(zhǔn)，該技術(shù)可以直接獲得腫瘤基因組信息，同時用于指導(dǎo)后續(xù)靶向治療；第二是全面連續(xù)，避免腫瘤異質(zhì)性帶來的取樣局限；第三是無創(chuàng)方便，重復(fù)性好，不僅降低了活檢導(dǎo)致的不良反應(yīng)，還可以多次取材；第四是多種基因聯(lián)合篩查可以提高特異度和敏感度；第五是實時判斷療效，能夠隨腫瘤的發(fā)展態(tài)勢及時調(diào)整治療方案。

目前，液體活檢研究的適應(yīng)癥已經(jīng)涉及肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌等。

德國康斯坦茨大學(xué)生物系研究人員通過對比健康人和結(jié)腸癌患者血清中的DNA水平發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者的ctDNA水平明顯高于健康人。而來自德國累斯頓大學(xué)醫(yī)院的研究人員則對不同分期結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SEPT9基因異常甲基化對結(jié)腸癌診斷的敏感度為72%~90%，特異度為88%~90%。來自美國臨床腫瘤學(xué)會的科研人員則發(fā)現(xiàn)，用抗EGFR抗體藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，當(dāng)檢測出KRAS12或13號密碼子基因突變時，可利用EGFR單抗進(jìn)行有效治療。

另外，ctDNA最成熟的應(yīng)用就是廣為人知的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測，利用抽取孕婦靜脈血分析胎兒游離的片段DNA，推斷胎兒患唐氏綜合征的可能性，進(jìn)而選擇適時終止妊娠。

德國杜伊斯堡埃森大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)生在研究轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血中CTCs時發(fā)現(xiàn)，Twist1、蛋白激酶B以及磷脂酰肌醇-3激酶α等EMT（上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化）相關(guān)的分子標(biāo)志物都有不同程度的高表達(dá)。

希臘克里特大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤細(xì)胞生物學(xué)實驗室研究者Papadaki等通過免疫熒光共定位分析發(fā)現(xiàn)，乙醛脫氫酶（ALDH）和Twist蛋白在不同時段的乳腺癌中表達(dá)水平也有所差異，在早期乳腺癌患者的CTCs中，ALDH1呈現(xiàn)陰性，Twist多陰性并且主要定位于胞質(zhì)，但當(dāng)乳腺癌發(fā)展到晚期且轉(zhuǎn)移的患者CTCs中，ALDH1呈現(xiàn)陽性，Twist主要定位于細(xì)胞核中，并且兩者傾向于定位在同一細(xì)胞內(nèi)。

另外，miRNA可以用于區(qū)分肺癌和正常組織，小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌，腺癌和鱗狀細(xì)胞癌，可作為檢測疾病復(fù)發(fā)的早期潛在生物標(biāo)志物。美國第七波實驗室就曾報道過，非小細(xì)胞肺癌患者和健康對照組的miR-21、miR-126、miR-210和miR-486-5-p的敏感性和特異性分別為86%和96%。

潛在檢測主力軍

未癌先知，精準(zhǔn)醫(yī)療，安全無創(chuàng)，液體活檢的優(yōu)勢使其在癌癥的早篩和診斷、療效評估、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估、耐藥性與腫瘤異質(zhì)性臨床研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。

雖然液體活檢技術(shù)還處于科研層面，檢測標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床應(yīng)用還在探索階段，但美國最大金融服務(wù)機(jī)構(gòu)之一摩根大通預(yù)計，液體活檢在全球市場潛力為230 億美元；高盛預(yù)計液體活檢在美國的市場潛力可達(dá)到140億美元，并預(yù)測該市場需要5~15年可以趨向成熟。

如今，很多科研單位和企業(yè)已投身該領(lǐng)域，未來，液體活檢技術(shù)必將推動癌癥靶向治療的發(fā)展，實現(xiàn)從靜態(tài)向動態(tài)、從定性向定量、從獨立單基因向多基因聯(lián)合檢測的轉(zhuǎn)變，有極大的潛力成為臨床檢測大軍的主力，在實現(xiàn)腫瘤的早期篩查診斷、分期分級、療效與預(yù)后評價、腫瘤異質(zhì)性與抗藥性檢測等方面發(fā)揮價值。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）