如今，癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)不是什么神秘又高冷的名詞了，在消費(fèi)級(jí)基因檢測(cè)的推廣和各種科普下，不知道點(diǎn)什么“液體活檢”“基因測(cè)序”“循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）”之類的名詞可真是有點(diǎn)落伍了。

在科研領(lǐng)域飛速發(fā)展的同時(shí)，臨床醫(yī)生們也與時(shí)俱進(jìn)，抽血做個(gè)基于ctDNA的液體活檢，一方面可以又快又準(zhǔn)確地幫助醫(yī)生進(jìn)行早期診斷，另一方面，對(duì)于已經(jīng)確診了的患者，還可以制定個(gè)性化的治療方案，隔一段時(shí)間檢測(cè)一次又可以動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)展情況，及時(shí)對(duì)治療方案做出調(diào)整。相比于傳統(tǒng)的組織活檢，通過(guò)外周血液的液體活檢可以避過(guò)腫瘤異質(zhì)性、穿刺導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等諸多問(wèn)題。

可是，在當(dāng)下液體活檢風(fēng)頭正盛的時(shí)候，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兩位研究人員卻在《JAMA Oncology》雜志上發(fā)表研究指出，不同機(jī)構(gòu)進(jìn)行的檢測(cè)得到的結(jié)果差異非常大，兩家權(quán)威機(jī)構(gòu)同時(shí)檢測(cè)的40名患者樣本中，除去6例檢測(cè)結(jié)果被認(rèn)為無(wú)效的外，其余34例中測(cè)序結(jié)果完全一致的只有12例[1]！

來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兩位研究人員，Gonzalo Torga（左）和Kenneth J. Pienta（右）

需要注意的是，兩家機(jī)構(gòu)檢測(cè)的基因和位點(diǎn)都有一些差異，因此研究人員只比較了兩家公司的檢測(cè)中共有的、重合的位點(diǎn)?；谶@一結(jié)果，他們認(rèn)為這一結(jié)果值得科學(xué)家們深思，究竟該怎樣改善現(xiàn)有的方法才能更好地幫助到患者。

在這次的研究中，“接受考驗(yàn)”的兩家機(jī)構(gòu)分別是Guardant Health和Personal Genome Diagnostics，兩家的檢測(cè)產(chǎn)品會(huì)分別對(duì)患者血液樣本中的73個(gè)基因和64個(gè)基因的部分編碼序列進(jìn)行測(cè)序。

綠：兩家檢測(cè)都發(fā)現(xiàn)的重合的突變位點(diǎn)，灰：沒(méi)有檢測(cè)到突變的位點(diǎn)，紅：兩家重合的檢測(cè)位點(diǎn)中只被其中一家檢測(cè)到的，藍(lán)：其中一家特有的檢測(cè)位點(diǎn)被檢測(cè)到突變的；P代表Personal Genome Diagnostics，G代表Guardant Health

Personal Genome Diagnostics的創(chuàng)始人是約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的腫瘤學(xué)教授Luis Diaz，在癌癥領(lǐng)域有超過(guò)25年的研究經(jīng)驗(yàn)[2]，在2010年成立了Personal Genome Diagnostics。而Guardant Health可能更加為業(yè)內(nèi)人士所熟悉，在成立的4年中，他們共獲得了5.5億美元的投資，還在2014年被達(dá)沃斯評(píng)為了“24家正在改變未來(lái)的公司”之一[3]。

研究人員招募了40名患轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者，抽取了血樣后，分成兩份分別送到兩家的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)序。在這40例樣本中有6例因?yàn)槟承┰驒z測(cè)結(jié)果被認(rèn)定無(wú)效，剩下的34例中，有12例（35%）檢測(cè)報(bào)告給出的結(jié)果相同，其中有3例突變譜完全一致，其余9例均沒(méi)有檢測(cè)到突變。剩下的22名患者就沒(méi)這么“好的運(yùn)氣”了，他們中有6例檢測(cè)到的突變有重合，但是又不完全相同，還有16例檢測(cè)到的突變完全不重合。

40名患者的檢測(cè)結(jié)果，16例（紅）為兩家檢測(cè)到的突變完全不重合，6例（橙）為部分重合但不完全相同，3例（綠）為突變譜完全重合，9例（灰）為經(jīng)兩家檢測(cè)均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變，6例（藍(lán)）為檢測(cè)結(jié)果無(wú)效

這個(gè)結(jié)果讓研究人員非常驚訝，兩家公司都是業(yè)內(nèi)頂尖的，他們的實(shí)驗(yàn)室也都獲得了臨床檢驗(yàn)改進(jìn)修正計(jì)劃（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）的認(rèn)證，CLIA認(rèn)證意味著實(shí)驗(yàn)室中臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性和時(shí)效性都得到了FDA和CDC等的認(rèn)可，并且他們也都擁有美國(guó)病理學(xué)會(huì)的CAP（College of American Pathologists）認(rèn)證，“兩證俱全”。

研究人員的本意也是希望為患者提供最好的選擇，所以才找了兩家公司提交樣本，進(jìn)行比較，但是這個(gè)結(jié)果讓他們也很意外[4]。這也和今年早些時(shí)候同樣發(fā)表在《JAMA Oncology》上的另一篇文章[5]“不謀而合”。

這項(xiàng)研究由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，他們招募了9名癌癥患者（5名為乳腺癌，其余4名分別為胰腺癌、胸腺癌、肺癌和唾液腺癌），同樣選擇了兩家液體活檢公司對(duì)患者的血液樣本進(jìn)行了檢測(cè)。其中一家是和這次一樣的Guardant Health，另一家是Foundation Medicine，同樣也是大名鼎鼎，曾為喬布斯老爺子進(jìn)行過(guò)測(cè)序，創(chuàng)始人是人類基因組計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)者之一，他們的檢測(cè)會(huì)包括315個(gè)癌癥相關(guān)基因的外顯子以及28個(gè)重排基因的內(nèi)含子。

然而，2份測(cè)序結(jié)果也有不小的差異。其中胸腺癌患者在兩家都沒(méi)有檢測(cè)到突變，剩下的8名患者中共檢測(cè)到了45個(gè)突變，其中只有10個(gè)（22%）是重合的，而且8名患者中有2名檢測(cè)到的突變完全不同。

這是不是說(shuō)明這些檢測(cè)“不靠譜”呢？但是和新研究同期刊發(fā)的另一篇文章似乎又給予了否定的回答。在研究中，研究人員使用FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷（FDA-CD）和實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)的檢測(cè)（LDT）分別對(duì)6897例樣本的BRAF、EGFR和KRAS基因的突變情況進(jìn)行了檢測(cè)[6]。前面我們提到的幾家公司的測(cè)試就屬于LDT的范疇。與需要FDA進(jìn)行認(rèn)證，可以商用的FDA-CD相比，LDT是由各實(shí)驗(yàn)室自己進(jìn)行研發(fā)和驗(yàn)證的，技術(shù)和檢測(cè)只能在自己的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)使用，不需要FDA認(rèn)證。

不過(guò)在這個(gè)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA-CD和LDT的檢測(cè)結(jié)果重合度是非常高的，按照美國(guó)病理學(xué)會(huì)的實(shí)驗(yàn)室能力比對(duì)驗(yàn)證（Proficiency Testing，PT）給出的結(jié)果，兩種檢測(cè)都有超過(guò)97%的準(zhǔn)確率?；谶@個(gè)結(jié)果，研究人員認(rèn)為FDA所希望的，加強(qiáng)對(duì)LDT的檢測(cè)和監(jiān)管可能是不必要的。LDT與FDA-CD的檢測(cè)結(jié)果幾乎完全相同，那么似乎說(shuō)明，LDT在檢測(cè)樣本上的能力已經(jīng)很合格了，但是前面兩個(gè)研究中，兩家LDT的結(jié)果偏差如此之大，與這個(gè)研究得到的結(jié)果一定程度上是相悖的。

在同期雜志中，密歇根大學(xué)綜合癌癥中心的Daniel F. Hayes博士還為此撰寫了一篇評(píng)論文章[7]，他認(rèn)為后者的研究只涉及到了3個(gè)在癌癥患者中極其常見(jiàn)的突變基因，這個(gè)結(jié)論不能推及到更多的基因和檢測(cè)上。

Daniel F. Hayes博士

回顧了兩個(gè)結(jié)論相悖的新研究后，Hayes博士提出了問(wèn)題：究竟哪個(gè)是“事實(shí)”？沒(méi)有人知道答案。他認(rèn)為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院兩位研究人員的研究成果應(yīng)該得到特別重視，因?yàn)椤耙淮卧愀獾哪[瘤標(biāo)志物檢測(cè)帶來(lái)的后果和糟糕的藥物一樣”，而現(xiàn)在患者所用的檢測(cè)多是LDT，如果檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性不能得到保證的話，那對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是非?？膳碌囊患虑椤?/p>

Hayes博士表示，開發(fā)LDT的公司和實(shí)驗(yàn)室不能抱有“一經(jīng)售出，概不負(fù)責(zé)”的態(tài)度，他將聯(lián)合其他研究人員，呼吁技術(shù)的研發(fā)者去驗(yàn)證、改善這些被廣泛用于患者的檢測(cè)方法。(生物谷Bioon.com）