一、血液EGFR檢測(cè)：臨床腫瘤治療新選擇

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）里，EGFR基因的突變頻率非常高，尤其是亞裔非吸煙的女性患者，其突變比例可高達(dá)60-70%。NSCLC臨床治療實(shí)踐中，明確EGFR基因狀態(tài)對(duì)指導(dǎo)后續(xù)靶向用藥治療至關(guān)重要。目前，EGFR基因突變NSCLC的臨床治療主要通過組織檢測(cè)進(jìn)行確診治療，組織檢測(cè)從標(biāo)本的固定包埋到出具報(bào)告周期普遍較長(zhǎng)，造成治療延遲甚至影響一線治療選擇。此外，組織檢測(cè)在組織標(biāo)本獲取困難的晚期NSCLC的耐藥檢測(cè)和療效監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用的局限，以及腫瘤組織異質(zhì)性等問題，也使臨床專家對(duì)EGFR突變NSCLC患者臨床治療路徑提出了更多的期望。血液檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、勻質(zhì)，易采集的優(yōu)點(diǎn)，且已經(jīng)有很多研究證實(shí)，血漿ctDNA的EGFR敏感突變檢測(cè)和組織EGFR突變檢測(cè)具有很好的一致性且血液檢測(cè)結(jié)果可以評(píng)價(jià)患者用藥療效^[1-3]，因此血液樣本成為臨床檢測(cè)EGFR突變的新選擇。

2017年，王潔教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Thoracic Oncology》上發(fā)表了一篇綜述文章^[4]，提出先血液檢測(cè)后組織檢測(cè)有望成為臨床上EGFR突變檢測(cè)的合理方式，且能節(jié)約將近30%的組織樣品。

采用無(wú)創(chuàng)、勻質(zhì)、易采集的血液標(biāo)本進(jìn)行臨床EGFR突變檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)EGFR突變的NSCLC患者的快速診斷和快速治療的呼聲越來越高。
    
     
二、Super-ARMS^?技術(shù)：獲CFDA批準(zhǔn)的高靈敏技術(shù)

EGFR血液檢測(cè)技術(shù)能否實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，并最終改變EGFR突變NSCLC臨床治療路徑，首先需要建立一種經(jīng)臨床證實(shí)可靠的技術(shù)，并且該技術(shù)需經(jīng)法規(guī)審批，以確定產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、檢測(cè)數(shù)據(jù)可靠。

近幾年，已有多種技術(shù)方法應(yīng)用于血液樣本中ctDNA的EGFR突變檢測(cè)。上海肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Oncotarget》上的一篇綜述文章回顧總結(jié)了目前常用的各種血液EGFR突變檢測(cè)技術(shù)^[5]，其中提到了一種基于快速、經(jīng)濟(jì)、可及性強(qiáng)、臨床已廣泛應(yīng)用于EGFR突變檢測(cè)的ARMS技術(shù)的升級(jí)技術(shù)—— Super-ARMS^?技術(shù)，用于血漿樣本EGFR突變檢測(cè)的靈敏度可達(dá)0.2%。該技術(shù)產(chǎn)品——Super-ARMS^? EGFR試劑盒更是以伴隨診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格審批，于近期獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)首個(gè)以伴隨診斷這一高標(biāo)準(zhǔn)獲批的診斷產(chǎn)品。 

三、Super-ARMS^?臨床數(shù)據(jù)大盤點(diǎn)

臨床數(shù)據(jù)1、在2017年的CSCO年會(huì)肺癌口頭報(bào)告專場(chǎng)上，程穎教授匯報(bào)了中國(guó)NSCLC EGFR-TKIs耐藥后T790M突變分析的【ASTRIS研究】，共入組中國(guó)79家中心2693例樣本血液標(biāo)本1427例（53%）；組織標(biāo)本1266例（47%），結(jié)果顯示，Super-ARMS^?、ddPCR和ARMS法檢測(cè)T790M陽(yáng)性率分別為34.90%、36.10%和27.5%，證實(shí)Super-ARMS^?技術(shù)是一種高敏感的血液檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)靈敏度媲美ddPCR。

臨床數(shù)據(jù)2、同年，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李玉蘋教授團(tuán)隊(duì)在《PLOS ONE》上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于Super-ARMS^?的研究成果^[6]。研究結(jié)果顯示， Super-ARMS^?檢測(cè)血漿樣本EGFR突變的敏感性82.0%、特異性100%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)100%、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)81.4%。血漿與組織樣本檢測(cè)總體一致率達(dá)89.9%。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還追蹤了42例組織EGFR檢測(cè)陽(yáng)性、腫瘤可評(píng)估且接受了EGFR-TKIs一線治療的入組患者的療效觀察。結(jié)果顯示，27例(64.3%)達(dá)到部分緩解(PR)，14例(33.3%)為疾病穩(wěn)定(SD)，1例(2.4%)為疾病進(jìn)展(PD)；客觀響應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為64.3%和97.6%。其中血漿EGFR檢測(cè)陽(yáng)性且接受EGFR-TKIs一線治療的35例入組患者中，PR 23例(65.7%)，SD 11例(31.4%)，PD 1例(2.9%)；ORR和DCR分別為65.7%和97.1%，與組織陽(yáng)性人群結(jié)果十分相似。

研究結(jié)論肯定了Super-ARMS^?技術(shù)作為一種高靈敏、高特異的可用于無(wú)創(chuàng)檢測(cè)晚期肺腺癌患者血漿EGFR突變的方法，檢測(cè)結(jié)果可有效預(yù)測(cè)一代EGFR-TKIs的療效。

臨床數(shù)據(jù)3、2017年在馬德里召開的ESMO（歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)）大會(huì)上，上海肺科醫(yī)院周彩存教授、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等多位肺癌權(quán)威專家共同發(fā)布的AURA 17擴(kuò)展研究評(píng)估了三種血液檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于NSCLC亞太人群ctDNA EGFR基因突變檢測(cè)的結(jié)果與第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib，AZ9291）療效的關(guān)系^[7]。結(jié)果顯示，與組織T790M檢測(cè)結(jié)果相比，Cobas、Super-ARMS^?和ddPCR三種方法在血液中的陽(yáng)性檢出率分別為42%、49%和56%，說明Super-ARMS^?技術(shù)檢測(cè)血漿T790M突變的陽(yáng)性檢出率僅次于目前靈敏度最高的數(shù)字PCR技術(shù)；更為重要的是，進(jìn)一步研究這三種檢測(cè)方法檢出的血液T790M突變陽(yáng)性患者服用Osimertinib的客觀響應(yīng)率(ORR)，其結(jié)果分別為56%（Cobas）、64%（Super-ARMS^?）和56%（數(shù)字PCR）。Super-ARMS^?技術(shù)檢出的血液T790M突變陽(yáng)性患者服用奧希替尼的客觀響應(yīng)率（ORR）最高，為64%，高于ddPCR和Cobas的56%。

圖3 三種技術(shù)（Cobas、Super-ARMS^?和ddPCR）的陽(yáng)性檢出率及客觀緩解率

該研究結(jié)果說明靈敏度0.2%的Super-ARMS^?技術(shù)是臨床血液ctDNA檢測(cè)的最優(yōu)選擇，療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性最高，是血液檢測(cè)臨床應(yīng)用的可靠技術(shù)。

大量臨床研究已證實(shí)具有高靈敏度、高特異性的Super-ARMS^? EGFR檢測(cè)試劑盒診斷結(jié)果可有效指導(dǎo)臨床靶向用藥，作為EGFR-TKI藥物的血液伴隨診斷試劑，可使更多的NSCLC患者接受標(biāo)準(zhǔn)化的無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)服務(wù)，獲得精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)。