蛋白的翻譯后修飾是引起蛋白質(zhì)組多樣性和細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵因素，蛋白的翻譯后修飾失調(diào)將會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。越來(lái)越多的研究證明精氨酸甲基化與癌癥的發(fā)展相關(guān)，精氨酸甲基化酶（PRMTs）也成了藥物靶標(biāo)的熱門研究對(duì)象。本文從 PRMTs 在干細(xì)胞生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、可變剪切、免疫監(jiān)控以及 DNA 損傷應(yīng)答等方面的作用進(jìn)行了闡述，并關(guān)注了目前臨床試驗(yàn)治療癌癥的特異性靶標(biāo)。

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癌癥生物學(xué)中精氨酸甲基化異常

精氨酸甲基化由 PRMTs 調(diào)控，已知的 PRMTs 有9種（PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT6、PRMT8、CARM1、PRMT5、PRMT9、PRMT7），分別催化形成單甲基化（MMA），對(duì)稱二甲基化（SDMA）和非對(duì)稱二甲基化（ADMA）（圖1A）。

近些年的研究證明了 PRMTs 調(diào)控了表觀遺傳介導(dǎo)的基因表達(dá)、mRNA 剪接、DNA 損傷應(yīng)答、干細(xì)胞功能以及免疫反應(yīng)等與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程（圖1B）。

圖1B 精氨酸甲基化的生化、細(xì)胞生物學(xué)及臨床相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者 PRMTs 的表達(dá)量升高且伴隨著不良的預(yù)后，因此，PRMTs 成為了癌癥藥靶研究的新熱點(diǎn)，僅三年的時(shí)間，PRMT1 和 PRMT5 抑制劑就進(jìn)入了一期臨床試驗(yàn)，為實(shí)體瘤和血液腫瘤的治療開(kāi)辟了新的道路（圖2）。

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PRMTs和表觀遺傳

PRMTs 通過(guò)對(duì)表觀遺傳的調(diào)控影響細(xì)胞活性。PRMT1 和 CARM1 分別催化組蛋白 H4 和 H3 的精氨酸發(fā)生非對(duì)稱二甲基化 H4R3me2a 和 H3R17me2a，導(dǎo)致 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅲβ（TOP3B）在新的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)聚集，引起轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。研究表明 PRMT1 的過(guò)表達(dá)引起 H4R3me2a 介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），而 H4R3me2a 的去甲基化也是白血病發(fā)病的必要因素。因此，PRMT1 的靶向藥物可能通過(guò)抑制癌細(xì)胞異常表觀遺傳而發(fā)生療效。

PRMT5 也可以表觀調(diào)控基因的表達(dá)，根據(jù)被修飾殘基的不同而促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄。例如 PRMT5 催化第三位精氨酸發(fā)生對(duì)稱二甲基化 H4R3me2s，可以抑制基因轉(zhuǎn)錄，而第二位精氨酸發(fā)生對(duì)稱二甲基化 H4R2me2s 后卻促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。

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PRMTs和mRNA剪切

此外，PRMT1 在急性巨核細(xì)胞白血?。ˋMKL）中過(guò)表達(dá)，且患者死亡率高。PRMT9 最近被報(bào)導(dǎo)在肝細(xì)胞癌中上調(diào)并且促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。二者均與可變剪切有關(guān)。

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PRMTs和DNA修復(fù)及耐藥性

DNA 損傷修復(fù)失敗會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而引發(fā)癌癥，細(xì)胞自身具有 DNA 損傷后修復(fù)的功能，磷酸化和泛素化已被證明在 DNA 損傷后修復(fù)中發(fā)揮作用。精氨酸甲基化也不例外，PRMT1 和 PRMT5 缺失的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出自發(fā)的 DNA 損傷、檢查點(diǎn)缺陷和基因組不穩(wěn)定性。研究表明 PRMT5 在 DNA 損傷后會(huì)被動(dòng)態(tài)調(diào)控發(fā)揮修復(fù)功能。

癌細(xì)胞耐受化療藥物的主要機(jī)制是通過(guò)上調(diào)關(guān)鍵的 DNA 修復(fù)基因?qū)崿F(xiàn)的，那么聯(lián)合使用 PRMT5 抑制劑和 DNA 損傷劑可能是治療耐藥癌癥的有效策略。實(shí)驗(yàn)證明 PRMT5 抑制劑聯(lián)合 olaparib 治療耐藥的人 AML 細(xì)胞，顯著降低了 AML 細(xì)胞的存活率。該方案在三陰乳腺癌的治療中都也表現(xiàn)出療效。

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PRMTs與癌癥干細(xì)胞

癌癥干細(xì)胞（CSC）相對(duì)于大量的腫瘤細(xì)胞而言，具有更強(qiáng)的耐藥性。目前的治療通常有效地去除腫瘤組織而不能消除引發(fā)腫瘤的細(xì)胞，因此，CSCs 是藥物抗性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要因素。有趣的是，精氨酸甲基化在維持干細(xì)胞特性方面的作用越來(lái)越明顯：PRMT1是維持干細(xì)胞多能性所必需的，而CARM1表觀遺傳上調(diào)了關(guān)鍵的多能基因 Oct 4、Sox 2 和 Nanog，PRMT5 上調(diào)了胚胎干細(xì)胞（ES）中的 Nanog 和 Oct 4 基因并促進(jìn)體細(xì)胞重編程，此外 PRMT7 和 PRMT8 也具有類似的功能。

最近的研究表明 PRMT5 在慢性髓細(xì)胞樣白血?。–ML）干細(xì)胞和乳腺癌干細(xì)胞中高表達(dá)，以維持干細(xì)胞自身的增殖。在異種移植的乳腺癌模型中，PRMT5 缺失導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞數(shù)量的顯著減少。

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PRMTs和免疫治療

調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）可以抑制免疫系統(tǒng)攻擊自身抗原，浸潤(rùn)了 Treg 的腫瘤因 Treg 的免疫抑制作用，使預(yù)后變差。研究表明，條件敲除 PRMT5 基因，可以降低 Treg 的免疫抑制作用，因此，開(kāi)發(fā)靶向 PRMT5 的藥物，可能是一種有效的抑制腫瘤的途徑。

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PRMT抑制劑的未來(lái)

從遺傳學(xué)研究中可以看出，PRMT 在成年小鼠的發(fā)育和正常穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（表1），PRMT 抑制劑的藥物開(kāi)發(fā)會(huì)是一個(gè)好的選擇嗎？事實(shí)上，PRMT 在基因?qū)用嫔锨贸?PRMT 蛋白抑制劑使用，對(duì)表型的影響是不同的。例如，條件性敲除 Prmt5 基因?qū)е滦∈笤煅讣?xì)胞丟失，引起致死性再生障礙性貧血和骨髓衰竭，而用 PRMT 抑制劑處理正常人臍血 CD34+ 造血干細(xì)胞時(shí)卻并沒(méi)有出現(xiàn)這些現(xiàn)象。

表1 敲除或條件敲除 PRMT 酶后的表型

結(jié)語(yǔ)： 盡管確認(rèn) PRMTs 在癌癥生物學(xué)中的意義花費(fèi)了近50年的時(shí)間，但跟 PRMT 有關(guān)的重大發(fā)現(xiàn)卻是發(fā)展迅速的，精氨酸甲基化走出了賴氨酸甲基化的“陰影”進(jìn)入了研究者的視線，尤其是 PRMT5 在癌癥中的作用越來(lái)越被證實(shí)，相信在未來(lái)，其他8種 PRMTs 的作用也將被逐一揭開(kāi)。在下一代的抗癌治療中，PRMT 將會(huì)發(fā)揮重要的作用。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2019臨床質(zhì)譜與高端醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)發(fā)展論壇

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