質(zhì)譜技術(shù)這一長期流連于科研院所的檢測技術(shù)，因?yàn)槠渚薮蟮臐撛谂R床應(yīng)用前景，正逐漸被檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所關(guān)注。目前國內(nèi)質(zhì)譜技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用尚處于起步階段，國內(nèi)許多三甲醫(yī)院與第三方獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室都紛紛布局臨床質(zhì)譜技術(shù)。質(zhì)譜技術(shù)對于中國的臨床檢驗(yàn)發(fā)展究竟有著什么樣的作用？

凱萊譜精準(zhǔn)醫(yī)療的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO劉華芬，歷任北美應(yīng)用高級經(jīng)理、中國應(yīng)用總監(jiān)、SCIEXLabs全球總監(jiān)，被認(rèn)為是北美臨床質(zhì)譜與中國臨床質(zhì)譜迅速發(fā)展過程中重要的先驅(qū)者之一，也是SCIEX質(zhì)譜背后重要的“軟軍師”。在她回國這一年多的時間里，對中國臨床質(zhì)譜的發(fā)展有哪些感悟？帶著這些問題，我們電話采訪了劉華芬女士。

1 質(zhì)譜是怎樣的一種技術(shù)？

質(zhì)譜是一種測量離子質(zhì)荷比（質(zhì)量-電荷比）的分析方法，最早由英國著名物理學(xué)家J. J. Thompson于1906年發(fā)明。可以把它想象成一桿特殊的天平，稱量的是離子的質(zhì)量。在這100多年的發(fā)展歷史中，質(zhì)譜技術(shù)不斷進(jìn)步發(fā)展，具有快速、高分辨率、高靈敏度、高特異性等優(yōu)點(diǎn)。從80 年代開始，質(zhì)譜發(fā)展成工業(yè)產(chǎn)品，最早應(yīng)用于化學(xué)分析，生命科學(xué)科研和制藥業(yè)。

2 目前國內(nèi)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)況如何？目前主要在哪些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了很好的運(yùn)用？

國內(nèi)的質(zhì)譜應(yīng)用也和北美經(jīng)過了同樣的歷程，最早應(yīng)用于科研機(jī)構(gòu)，隨著制藥的發(fā)展，質(zhì)譜技術(shù)被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)，接著是食品，環(huán)境及臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

精確診斷是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要前提，作為生物樣本內(nèi)小分子分析的金標(biāo)準(zhǔn)方法，質(zhì)譜技術(shù)是精準(zhǔn)診斷實(shí)現(xiàn)過程中不可或缺的工具，也是臨床檢驗(yàn)技術(shù)重要的發(fā)展方向。近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療在逐步獲得國際醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可和重視的同時，質(zhì)譜技術(shù)在臨床檢測中的需求也越來越大，目前國內(nèi)越來越多的第三方及醫(yī)院相繼建立了質(zhì)譜分析平臺，質(zhì)譜技術(shù)也因其自身高靈敏度、高特異性、高技術(shù)型等特點(diǎn)一度成為了臨床檢驗(yàn)?zāi)芰Φ囊环N標(biāo)志。

相比美國QUEST、Labcorp， MAYO Clinic等大型獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室而言，目前國內(nèi)臨床質(zhì)譜發(fā)展還處于起步階段，和北美2009-2010年前后的情況非常相近，臨床質(zhì)譜主要集中在個別大型獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室和少數(shù)三甲醫(yī)院，開展項(xiàng)目主要包括遺傳代謝病篩查、維生素系列檢測、藥物濃度監(jiān)測、類固醇激素檢測等，涉及項(xiàng)目非常有限，其中以微生物檢測、新生兒篩查和維生素檢測等領(lǐng)域的應(yīng)用較為廣泛。目前，中國臨床應(yīng)用正處于高速發(fā)展的前期。

3 質(zhì)譜技術(shù)的靈敏度和特異度這么高，是不是所有能運(yùn)用的項(xiàng)目都要運(yùn)用質(zhì)譜技術(shù)？還是質(zhì)譜技術(shù)會優(yōu)先運(yùn)用于某些項(xiàng)目？相對于傳統(tǒng)的檢測方法，質(zhì)譜技術(shù)分別在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域明顯優(yōu)勢在哪？

每種方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，需要根據(jù)綜合需求選擇檢測方法學(xué)。比如一些項(xiàng)目免疫生化方法成熟準(zhǔn)確，沒有必要應(yīng)用質(zhì)譜方法，但對于小分子化合物生化指標(biāo)，質(zhì)譜對精準(zhǔn)檢測有絕對的優(yōu)勢。因?yàn)獒t(yī)療體系收費(fèi)的限制，現(xiàn)在很多檢測項(xiàng)目在選擇方法學(xué)時無奈以價格為第一考量，但是，檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性是精準(zhǔn)治療的前提，如果檢測結(jié)果不準(zhǔn)確即使再便宜的方法也是更大的浪費(fèi)且耽誤病人的治療甚至生命安全。

從檢測原理上來看，質(zhì)譜技術(shù)與傳統(tǒng)免疫法比較，檢測結(jié)果具有更可靠性，因?yàn)橘|(zhì)譜技術(shù)對樣本中生物標(biāo)志物的分析基于化合物本身的分子量、結(jié)構(gòu)等化學(xué)性質(zhì)，是一種直接分析方法，而不像免疫學(xué)方法是抗體和目標(biāo)化合物反應(yīng)，再去進(jìn)行檢測。液相串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)可以在復(fù)雜基質(zhì)如人血清和血漿中獲得更高的靈敏度和特異性及同時檢測多組分，日漸成為生物樣品中內(nèi)源性痕、微量物質(zhì)檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對于那些在體內(nèi)含量水平低，內(nèi)源干擾多的物質(zhì)定量分析就需要質(zhì)譜技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，比如說激素。激素的前體物質(zhì)和代謝物大多時候結(jié)構(gòu)相似或?yàn)橥之悩?gòu)體，放射免疫法的靈敏度可以達(dá)到檢測需求，但所用抗體特異性不足，會和其他結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，往往使結(jié)果偏高造成假陽性。而質(zhì)譜法特異性強(qiáng)，是在分子水平檢測，即使像睪酮和DHEA這樣的同分異構(gòu)分子也可以準(zhǔn)確區(qū)分和定量，從而真正反映人體中激素水平狀態(tài)。同時，質(zhì)譜還可以通過微量樣品一次進(jìn)樣檢測代謝通路的多個相關(guān)的生化指標(biāo)，可以精準(zhǔn)診斷疾病。比如，診斷先天性腎上腺增生通常采用免疫學(xué)方法測定17-羥孕酮、氫化可的松、雄烯二酮，假陽性率非常高，用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜， 一次檢測相關(guān)代謝通路可將假陽性率降低85.15%。特別是對于特殊人群，比如性腺功能減退的男性、更年期女性或者兒童來說，激素濃度更低，采用質(zhì)譜法可以做到精準(zhǔn)定量，指導(dǎo)醫(yī)生給出更有效的治療方案。

在微生物檢驗(yàn)方面，基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS）能大大縮短鑒定時間，臨床往往因?yàn)榧?xì)菌培養(yǎng)的耗時較長，醫(yī)生在獲得實(shí)驗(yàn)室報告前已經(jīng)采取抗菌藥物治療，一定程度上造成了抗菌藥物的濫用；另外質(zhì)譜檢測范圍也從原本數(shù)百種細(xì)菌擴(kuò)大到2000+種細(xì)菌。

4 開展質(zhì)譜技術(shù)需要哪些條件？從您回國這一年的經(jīng)驗(yàn)來看，目前國內(nèi)的情況下質(zhì)譜在基層醫(yī)院能否得到進(jìn)一步的推廣？還是僅限在“高大上”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)？如果在基層得到應(yīng)用，是否對基層的常規(guī)檢測項(xiàng)目和方法帶來一定的沖擊？

質(zhì)譜技術(shù)作為一種多功能的新型的檢測技術(shù)，硬件已是完全工業(yè)產(chǎn)品化，雖然其功能非常強(qiáng)大，但方法學(xué)和質(zhì)量管理體系是檢測結(jié)果及應(yīng)用的關(guān)鍵。同一臺儀器， 如果樣品處理方法不同，達(dá)到的檢測的準(zhǔn)確性和靈敏度會有很大的差異。這對傳統(tǒng)的醫(yī)院或檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室或檢驗(yàn)人員來說都是一種新的挑戰(zhàn)，但同時也是一種新的發(fā)展機(jī)遇。在中國臨床質(zhì)譜應(yīng)用發(fā)展過程中，主要存在幾個難點(diǎn)：儀器屬于大型儀器，投資高，醫(yī)院沒有經(jīng)費(fèi)購買儀器；對人員技術(shù)要求高， 業(yè)界缺乏相關(guān)的專業(yè)應(yīng)用技術(shù)人才； 沒有相關(guān)質(zhì)譜檢測的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)；沒有標(biāo)準(zhǔn)化的IVD方法學(xué)；沒有成熟的質(zhì)量管理體系。

在方法學(xué)開發(fā)優(yōu)化的過程中，還需要在質(zhì)譜檢測數(shù)據(jù)的判斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床范圍的建立、技術(shù)方法的掌握與人員培訓(xùn)、質(zhì)量控制體系的建立等方面嚴(yán)格把控，要求具備完善的實(shí)驗(yàn)室管理體系和質(zhì)量保證體系，對每一種方法均進(jìn)行嚴(yán)格的性能驗(yàn)證，包括檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。

我從2009年開始負(fù)責(zé)SCIEX北美質(zhì)譜臨床技術(shù)應(yīng)用及推廣，從那時就經(jīng)?；貒蚐CIEX國內(nèi)的同事及臨床領(lǐng)域主要專家一起培養(yǎng)中國臨床市場。 在中國最早起步的是第三方檢測機(jī)構(gòu)和三甲醫(yī)院的業(yè)界領(lǐng)軍專家， 那時絕大部分醫(yī)院還認(rèn)為質(zhì)譜技術(shù)和他們離得很遠(yuǎn)。隨著整個行業(yè)的發(fā)展，以上提到的主要挑戰(zhàn)也逐步趨于緩和，質(zhì)譜技術(shù)在臨床應(yīng)用當(dāng)中得到廣泛的接受。如果今后質(zhì)譜能在基層得到廣泛應(yīng)用，復(fù)雜的方法學(xué)必須簡單化、標(biāo)準(zhǔn)化。質(zhì)譜檢測方法肯定會取代一些現(xiàn)在免疫學(xué)方法有缺陷的檢測項(xiàng)目，同時也會開發(fā)新的方法學(xué)領(lǐng)域比如多種蛋白標(biāo)志物的同時檢測。目前北美質(zhì)譜在臨床檢驗(yàn)整體業(yè)務(wù)當(dāng)中占20-30%的比例，且在持續(xù)增長?，F(xiàn)在中國剛剛起步， 所以將來市場前景前途不可估量。

5 目前國內(nèi)臨床質(zhì)譜檢測大多以實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目(LDT)為主，鑒于臨床對質(zhì)譜技術(shù)的需求增加以及臨床領(lǐng)域的特殊性，LDT也因此受到了世界各地監(jiān)管部門的廣泛關(guān)注，請問在這樣的形勢下，您覺得LDT未來的發(fā)展空間如何？

醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的發(fā)展離不開LDT，而LDT健康發(fā)展則需要有效的法規(guī)監(jiān)管。新檢測技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展與新項(xiàng)目的開發(fā)和應(yīng)用可以在很大程度上促進(jìn)臨床診療水平的快速發(fā)展。隨著個體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，為滿足臨床對于精準(zhǔn)結(jié)果的需求和促進(jìn)我國醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部門自建檢測方法的科學(xué)發(fā)展與合理監(jiān)管，2017年10月，國家衛(wèi)計(jì)委臨檢中心和中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會組織國內(nèi)臨床檢驗(yàn)，特別是臨床質(zhì)譜領(lǐng)域的專家共同起草，在中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的《液相色譜-質(zhì)譜臨床應(yīng)用建議》，從而使質(zhì)譜在臨床應(yīng)用上有章可循。我也積極參與了建議的起草和修改。

為了保證質(zhì)譜臨床應(yīng)用的健康發(fā)展，我個人認(rèn)為應(yīng)該對技術(shù)力量強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室開放LDT， 但對其實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)，人員能力，質(zhì)控體系，資質(zhì)的認(rèn)證要有相關(guān)的要求和規(guī)范。 對于大部分技術(shù)力量欠缺實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該實(shí)行標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)證的IVD方法學(xué)及試劑，標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理以促進(jìn)這個應(yīng)用領(lǐng)域的健康發(fā)展。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)Bioon.com）

小編推薦會議  2019臨床質(zhì)譜與高端醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)發(fā)展論壇

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