在大多數(shù)人類(lèi)癌癥中，耐藥性是治療失敗的主要原因。胰腺癌（Pancreatic cancer， PC）是治療中最具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤之一，其特征在于侵襲性強(qiáng)、早期轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的高度抗性?；加羞@種致命性惡性腫瘤的患者平均5年生存率僅為4％。目前，手術(shù)切除是唯一可行的治療方法；然而，80％-85％的PC患者被診斷為晚期疾病，這通常難以完全切除。常規(guī)使用細(xì)胞毒性治療來(lái)治療可切除和不可切除的PC病例；然而，只有一小部分患者對(duì)治療有反應(yīng)，導(dǎo)致總體效益有限，盡管進(jìn)行了大量研究，但在開(kāi)發(fā)更有效的治療方法方面進(jìn)展甚微。吉西他濱（GEM）和基于GEM的化學(xué)治療組合是PC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但反應(yīng)率低（24％），中位總生存時(shí)間（5.7個(gè)月）增加不多。FOLFIRINOX最近被用作晚期PC患者的治療選擇，中位總生存時(shí)間（11個(gè)月）略有改善?！咀ⅲ篎OLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑）已被證實(shí)能夠延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存，但不良反應(yīng)也很?chē)?yán)重?！克幬锟剐员徽J(rèn)為是治療失敗的主要原因，這表明迫切需要鑒定和應(yīng)用預(yù)測(cè)標(biāo)志物以將PC患者對(duì)應(yīng)到個(gè)體化治療方案以最小化治療抗性。

PC的分子和基因組研究表明，對(duì)治療的不同反應(yīng)可能歸因于腫瘤的異質(zhì)性，這意味著由于克隆多樣性，轉(zhuǎn)移可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。最近的研究還表明，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞-細(xì)胞通訊可能參與治療抵抗。腫瘤來(lái)源的外泌體含有蛋白質(zhì)和核酸，可以作為細(xì)胞-細(xì)胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，增加腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

來(lái)自美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)的Tony Hu 團(tuán)隊(duì)在Theranostics雜志上發(fā)表了題為“Chemoresistance Transmission via Exosome-Mediated EphA2 Transferin Pancreatic Cancer”的文章。該研究假設(shè)來(lái)自化學(xué)抗性PC腫瘤的外泌體傳遞抵抗因子可能增加易感PC克隆的化學(xué)抗性。因此，該研究分析了具有可變GEM敏感性的PC細(xì)胞系分泌的外泌體，以鑒定可在PC細(xì)胞系之間轉(zhuǎn)移GEM抗性的外泌體蛋白。結(jié)果表明，Ephrin A型受體2（EphA2）是外泌體介導(dǎo)的GEM抗性轉(zhuǎn)移所必需的。

該研究團(tuán)隊(duì)將從耐藥胰腺癌細(xì)胞上清分泌的exosome分別與兩種藥物敏感胰腺癌細(xì)胞系共孵育。藥物毒性試驗(yàn)證實(shí)，原本對(duì)藥物敏感細(xì)胞系都分別產(chǎn)生了明顯的耐藥性，并呈濃度依賴(lài)現(xiàn)象。當(dāng)藥物敏感細(xì)胞接受來(lái)自敏感細(xì)胞分泌的exosome后，其對(duì)藥物的敏感性并沒(méi)有顯著變化。進(jìn)一步的比較蛋白質(zhì)組學(xué)及相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)證明，耐藥的胰腺癌腫瘤細(xì)胞分泌的exosome中過(guò)表達(dá)的EphA2蛋白，其在耐藥傳遞過(guò)程中可能起到主要作用。

為了證實(shí)exosome攜帶的Epha2蛋白主導(dǎo)了耐藥性的傳遞的假設(shè)，該團(tuán)隊(duì)使用小干擾RNA沉默了耐藥細(xì)胞系的EphA2蛋白在耐藥細(xì)胞中的表達(dá)，并建立了穩(wěn)定細(xì)胞系。吉西他濱藥物毒性試驗(yàn)結(jié)果證明，耐藥細(xì)胞系分泌的ExosomeEphA2-失去了傳遞耐藥性給敏感細(xì)胞系作用。同時(shí)證明exosome是EphA2蛋白的細(xì)胞間傳遞過(guò)程中的必要條件。

同時(shí)，該研究證實(shí)了敏感細(xì)胞對(duì)exosome的內(nèi)源化不依賴(lài)于EphA2蛋白。針對(duì)ExosomeEphA2+和ExosomeEphA2-，敏感細(xì)胞都可以將其內(nèi)源化并表現(xiàn)出相同的效率。使用流式細(xì)胞技術(shù)的信號(hào)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了敏感細(xì)胞內(nèi)源化exosome的含量一致。Western Blot結(jié)果則證實(shí)被敏感細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源化的EphA2蛋白是伴隨加入耐藥細(xì)胞exosome濃度升高而升高的，但當(dāng)敏感細(xì)胞內(nèi)源化ExosomeEphA2-后，并沒(méi)有檢測(cè)到EphA2蛋白的內(nèi)源化增加。

對(duì)治療的抵抗導(dǎo)致PC患者的預(yù)后不良。存在于腫瘤微環(huán)境中的外泌體可以被相鄰細(xì)胞內(nèi)化并修飾受體細(xì)胞的表型以反映外泌體貨物的調(diào)節(jié)功能。該研究結(jié)果表明PC腫瘤外泌體可以傳遞化學(xué)抗性，潛在地允許化學(xué)抗性PC細(xì)胞將抗性傳遞到同一腫瘤或其他部位內(nèi)的敏感PC細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)EXO EphA2表達(dá)參與從GEM抗性到GEM敏感性PC細(xì)胞的化學(xué)抗性轉(zhuǎn)移。

多種蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究試圖定義控制PC化學(xué)抗性的細(xì)胞內(nèi)通路，但很少有人關(guān)注PC衍生外泌體的作用，該結(jié)果表明可以通過(guò)EphA2依賴(lài)性機(jī)制轉(zhuǎn)移GEM抗性。大多數(shù)先前的報(bào)道集中于外泌體介導(dǎo)的影響，以促進(jìn)而不是轉(zhuǎn)移對(duì)化學(xué)毒性劑或輻射暴露的抗性，并傾向于鑒定相對(duì)非特異性的機(jī)制。例如，一項(xiàng)研究提出外泌體可以作為藥物輸出者起作用以促進(jìn)化學(xué)抗性，發(fā)現(xiàn)多柔比星在脫落的囊泡中積累，并且化學(xué)抗性與多種細(xì)胞系中的囊泡脫落率相關(guān)。據(jù)報(bào)道，從基質(zhì)細(xì)胞到乳腺癌細(xì)胞的外泌體轉(zhuǎn)移通過(guò)外泌體RNA介導(dǎo)的RIG-I模式識(shí)別受體激活促進(jìn)STAT-1依賴(lài)性輻射抗性。很少有研究檢測(cè)過(guò)化學(xué)耐藥癌細(xì)胞外泌體轉(zhuǎn)移耐藥性的能力。一項(xiàng)研究提出外泌體介導(dǎo)的從多西他賽耐藥的多西紫杉醇敏感乳腺癌細(xì)胞的miRNA轉(zhuǎn)移可能通過(guò)降低腫瘤抑制蛋白PTEN表達(dá)的影響來(lái)增強(qiáng)耐藥性。該研究結(jié)果提供了化學(xué)抗性因子的直接外泌體轉(zhuǎn)移的第一個(gè)例子，其改變了受體細(xì)胞的化學(xué)抗性表型。

EphA2過(guò)表達(dá)并介導(dǎo)乳腺癌、宮頸癌和黑色素瘤的治療抵抗。最近的研究表明，EphA2的抑制減弱了PC的侵襲性，增加了黑色素瘤對(duì)vemurafenib和乳腺癌對(duì)他莫昔芬的敏感性，表明EphA2代表了未來(lái)癌癥治療的一個(gè)有希望的目標(biāo)。該研究結(jié)果揭示了以前未知的富含EphA2的外泌體轉(zhuǎn)移化學(xué)抗性的能力。當(dāng)前迫切需要提高患者對(duì)治療反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性，以定制治療并提高總體存活率，特別是對(duì)于治療反應(yīng)率差導(dǎo)致患者死亡率快的PC患者。盡管在生物標(biāo)記物開(kāi)發(fā)上付出了巨大努力，但PC治療的有效預(yù)測(cè)標(biāo)記仍然不是很清晰。調(diào)節(jié)化學(xué)抗性的外泌體因子的表征可以作為功能性生物標(biāo)志物的強(qiáng)有力來(lái)源。該研究結(jié)果表明，EXO EphA2可能在PC耐藥性中發(fā)揮重要作用，并暗示分析其他特定外泌體亞群作為PC耐藥性的生物標(biāo)志物可能是有用的。未來(lái)的研究需要在具有明確治療方案的PC患者群體中進(jìn)行，以驗(yàn)證EXO EphA2的臨床效用以及其他潛在的外泌體因子，作為PC耐藥性的生物標(biāo)志物。驗(yàn)證EXO EphA2水平作為PC耐藥性的生物標(biāo)志物將允許受影響的患者被分配到目前正在研究的幾種EphA2靶向治療方案，以提供針對(duì)個(gè)體治療的靶向方法。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2019（第四屆）外泌體與疾病研討會(huì)

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