慢性阻塞性肺?。–OPD）是世界上第四大死因。在一項新的研究中，來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的之前未報告過的將慢性炎癥與COPD患者的肺部損傷之間關(guān)聯(lián)在一起的致病實體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年1月10日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung”。

這種致病實體是由活化的多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear leukocyte, PMN）分泌的外泌體（exosome）。外泌體是一種微小的亞細(xì)胞顆粒。當(dāng)將從活化的PMN細(xì)胞收集的外泌體灌注到健康小鼠的肺部中時，它們導(dǎo)致COPD肺部組織損傷。值得注意的是，這些研究人員還收集了來自人類COPD患者和新生的患有支氣管肺發(fā)育不良的重癥監(jiān)護(hù)病房嬰兒的肺液中的外泌體；當(dāng)將這些來自人體的外泌體灌注到健康小鼠的肺部時，它們也會引起COPD肺部組織損傷。這種損傷主要來自人肺部PMN細(xì)胞分泌的外泌體。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.002。

論文通訊作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校肺病、過敏癥與危重病醫(yī)學(xué)教授J. Edwin Blalock博士說，“這份研究似乎提供了第一個證據(jù)表明一種確定的非傳染性亞細(xì)胞實體在從人體轉(zhuǎn)移到小鼠時能夠再現(xiàn)疾病表型。我認(rèn)為這可能是一個意義非常深遠(yuǎn)的發(fā)現(xiàn)。我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)的很多東西將適用于其他組織，這取決于疾病?！?/span>

以免疫細(xì)胞炎癥和組織破壞為特征的其他疾病包括心臟病、轉(zhuǎn)移性癌癥和慢性腎病。在具有由過量的PMN細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥的其他肺?。ū热缒倚岳w維化）中，活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體也可能導(dǎo)致肺部損傷。

美國國家心肺血液研究所肺病科主任James Kiley博士（未參與這項研究）說，“這些研究結(jié)果突出了先天免疫反應(yīng)在慢性肺病中的新作用，并且可能用于開發(fā)針對COPD和囊性纖維化的新型診斷方法和治療方法?！?/span>

背景

COPD是一種吸煙相關(guān)疾病，其特征在于肺部PMN細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥。肺部損傷導(dǎo)致氣道阻塞、呼吸短促和呼吸功能衰竭。PMN細(xì)胞，也稱為中性粒細(xì)胞（neutrophil），是身體抵抗感染和組織損傷的白細(xì)胞防御的一部分。它們占身體白細(xì)胞的60％，因此每品脫血液大約含有25億個PMN細(xì)胞。在遭受感染信號激活后，PMN細(xì)胞貪婪地吞噬微生物或受損的人細(xì)胞。

所有細(xì)胞都分泌外泌體。這些微小的膜結(jié)合胞外囊泡能夠作為細(xì)胞間通信的介質(zhì)，而且它們能夠?qū)⒉煌愋偷牡鞍住⒅|(zhì)和核酸在細(xì)胞間運送。這項新研究的重點是最近發(fā)現(xiàn)的外泌體的第三種作用---能夠攜帶蛋白酶。

已知活化的PMN細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase, NE），即一種可降解I型膠原蛋白和彈性蛋白的蛋白酶。膠原蛋白和彈性蛋白有助于形成將細(xì)胞粘連在一起的胞外基質(zhì)。在肺部，胞外基質(zhì)和肺細(xì)胞有助于形成微小的肺泡，在那里，肺部交換氧氣和二氧化碳。在COPD中，受損的肺泡增大，減少氧氣交換并迫使心臟更努力地泵血以便將血液泵送到肺部。

NE和來自PMN細(xì)胞的其他蛋白酶能夠攻擊微生物。健康的肺部受到抑制這些蛋白酶的抗蛋白酶抑制因子（anti-protease）的保護(hù)。在正常情形下，NE受到肺中強(qiáng)大的α1-抗胰蛋白酶（alpha1-antitrypsin）屏障的抑制。

這項新的研究

Blalock及其同事們研究了NE是否可能存在于外泌體中，以及這些外泌體是否可能繞過α1-抗胰蛋白酶的抑制而導(dǎo)致炎癥性肺病。他們發(fā)現(xiàn)來自靜止的PMN細(xì)胞的外泌體在被轉(zhuǎn)移到健康小鼠體內(nèi)時不會導(dǎo)致COPD。相反，從肺泡的組織學(xué)變化、增加的肺阻力和將血液泵送到肺部的右心室擴(kuò)大來衡量，來自活化的PMN細(xì)胞的外泌體確實導(dǎo)致COPD。

活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體覆蓋有酶活性的結(jié)合到表面上的NE，而靜止的PMN細(xì)胞分泌的外泌體則沒有。這種表面結(jié)合的NE抵抗α1-抗胰蛋白酶的抑制作用；活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體降解膠原蛋白，當(dāng)它們進(jìn)入小鼠肺部時，它們引起肺氣腫，而且它們攜帶PMN細(xì)胞表面標(biāo)志物CD63和CD66b，這兩種標(biāo)志物表明它們來自PMN細(xì)胞。來自COPD患者肺部的攜帶這些PMN細(xì)胞表面標(biāo)志物的外泌體導(dǎo)致小鼠患上COPD。

極大劑量的純化NE足以破壞α1-抗胰蛋白酶屏障，從而能夠?qū)е滦∈蠓闻菰龃?。這些研究人員發(fā)現(xiàn)鑒于結(jié)合到外泌體表面上的NE免受α-1-抗胰蛋白酶抑制，導(dǎo)致相同肺部損傷所需的由活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體在劑量上要比純化的NE少1萬倍。

活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體在它們的表面上攜帶著整合素Mac-1是它們導(dǎo)致蛋白顯著降解的另一個原因。整合素Mac-1允許這些外泌體直接結(jié)合到膠原原纖維上。這是除了受保護(hù)的NE之外的第二種機(jī)制，它可能解釋了相比于這些外泌體的大小和蛋白酶負(fù)荷，它們具有更大的蛋白降解能力。 

Blalock說，“這項研究進(jìn)一步地揭示了炎癥、蛋白水解和基質(zhì)重塑之間的相互作用，對未來的研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。我們的研究顯著地擴(kuò)大了外泌體的生物學(xué)特性，從而證實了這些胞外顆粒對細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的生物學(xué)影響?！?/span>

展望未來

這項研究還提出了干擾PMN細(xì)胞分泌的外泌體的致病作用的治療策略：（1）破壞NE與外泌體之間的離子結(jié)合，從而將NE驅(qū)逐出去并讓它對α1-抗胰蛋白酶變得敏感；（2）抑制外泌體表面上的整合素Mac-1可阻斷膠原蛋白結(jié)合；（3）利用小分子化合物直接抑制外泌體表面上的NE。

Blalock也對另一個重大問題---健康吸煙者的外泌體活性---感興趣。他說，“僅七分之一或八分之一的吸煙者患上COPD。如果我們在吸煙的一小群人中發(fā)現(xiàn)活化的PMN細(xì)胞分泌的外泌體，那么這將會是一個令人吃驚的結(jié)果。”這些人可能應(yīng)當(dāng)注意他們面臨的風(fēng)險。

這項新的研究花了6年的時間。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會議  2019（第四屆）外泌體與疾病研討會

http://meeting.bioon.com/2019Exosomes？__token=liaodefeng