Triumvira Immunologics是一家私營生物制藥公司，致力于開發(fā)一種工程T細胞攻擊腫瘤的新平臺，于2019年5月1日同時向FDA和加拿大衛(wèi)生部的CTA提交IND申請，計劃啟動TAC01-CD19的第1/2階段人體試驗。
TAC-01CD19是一種新型基因工程T細胞治療產(chǎn)品，用于在復(fù)發(fā)/難治性大B細胞患者中靶向CD-19淋巴瘤（TACTIC-19）。該產(chǎn)品包含通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進行基因工程改造以表達CD19 T細胞抗原偶聯(lián)劑（TAC）的自體T細胞。臨床前數(shù)據(jù)表明，TAC01-CD19具有高效且副作用最小的潛力。
盡管使用現(xiàn)有批準的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）對血液腫瘤產(chǎn)生了功效，但由于CAR-T毒性很大且對CAR-T治療有效的腫瘤類型有限，在實體腫瘤中仍存在顯著的未滿足醫(yī)療需求。Triumvira正在開發(fā)一種專有的T細胞抗原偶聯(lián)劑（TAC）技術(shù)平臺，該平臺在生物學(xué)上與CAR-T不同，并有可能成為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的下一代解決方案。
TAC技術(shù)是一種通過選擇天然T細胞受體（TCR）來遺傳修飾T細胞并將這些T細胞重定向至靶向癌抗原的新方法。TAC01-CD19是Triumvira針對實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的幾個TAC計劃的主要計劃。
過繼性免疫療法將白細胞重新定向為攻擊癌癥
過繼免疫療法通過以下方式實現(xiàn)：
（i）從患者中提取T細胞
（ii）用T細胞抗原偶聯(lián)劑（TAC）進行細胞基因工程，TAC是一種將T細胞選擇性地引導(dǎo)至腫瘤細胞的分子構(gòu)建體
（iii）在實驗室中擴增工程化T細胞
（iv）重新給予患者，其中這些TAC-T細胞將發(fā)現(xiàn)并結(jié)合癌細胞，然后將其破壞。
TAC技術(shù)建立在免疫T細胞生物學(xué)的最新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，并且有可能產(chǎn)生比現(xiàn)有T細胞方法更有效和更安全的療法。
TAC技術(shù)旨在利用天然免疫防疫機制
TAC技術(shù)旨在利用天然免疫防御機制——T細胞，T細胞是一種白血球，對于消除健康人體內(nèi)的異常細胞和癌細胞至關(guān)重要。在癌癥患者中，這些T細胞經(jīng)常不能識別或有效地進行癌細胞的消除。
TAC是包含多個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的雜合分子，將腫瘤靶向能力與T細胞自身的激活機制相結(jié)合。一旦整合到源自患者的T細胞中，一個結(jié)構(gòu)域通過結(jié)合腫瘤特異性靶標促進腫瘤細胞被識別，第二個結(jié)構(gòu)域?qū)AC分子連接到內(nèi)源性天然T細胞受體（TCR）。TAC分子通過CD4共受體結(jié)構(gòu)域錨定在膜中，這為TAC增加了共同受體功能。通過腫瘤靶標和TCR結(jié)合能力以及共同受體整合的組合，TAC誘導(dǎo)TCR信號傳導(dǎo)途徑的天然活化，并因此誘導(dǎo)T細胞介導(dǎo)的腫瘤細胞殺傷。
更安全，更有效的T細胞療法
由于TAC本身不具有任何信號傳導(dǎo)能力，因此T細胞活化僅由內(nèi)源性天然TCR介導(dǎo)。TAC利用完整的T細胞抗癌潛力，同時保留細胞的自然控制和安全機制。TAC分子可以通過特定的腫瘤靶標和其他細胞外或細胞內(nèi)部分進行定制，為特定腫瘤類型進行優(yōu)化和微調(diào)。TAC目前正在開發(fā)用于自體（患者衍生）應(yīng)用的潛力，并且是具有同種異體（“現(xiàn)成的”，供體衍生的）應(yīng)用的潛力。
TAC技術(shù)在臨床前模型中表現(xiàn)出優(yōu)勢
Triumvira在臨床前研究中對TAC技術(shù)進行了廣泛測試，并證明TAC-T細胞相比CAR-Ts來說，可以攜帶記憶T細胞標記，并有效侵入實體瘤。這些特征有助于完全消除實體瘤，并且在體內(nèi)沒有毒性。
現(xiàn)有的工程化T細胞療法受到識別、激活或信號傳導(dǎo)問題的阻礙
雖然CAR-T方法對血液系統(tǒng)惡性腫瘤非常有效，但它們未能在實體腫瘤中產(chǎn)生良好結(jié)果，并且通常受到嚴重/致死毒性的阻礙。這些臨床結(jié)果可能是由于CAR提供的是非天然信號。CAR的非天然信號傳導(dǎo)性質(zhì)導(dǎo)致不受控制的T細胞活化，隨后在實體瘤的惡性腫瘤微環(huán)境中快速耗盡。
TCR方法使T細胞能夠鑒定所選靶標并使用天然信號傳導(dǎo)，這在實體瘤中可能是優(yōu)選的，并且已經(jīng)證明了一些針對實體瘤的臨床活性。然而，TCR提供有限的腫瘤細胞識別，因為其依賴于主要組織相容性復(fù)合物（MHC）結(jié)合，其在癌細胞中經(jīng)常不存在或下調(diào)。
TAC優(yōu)于CAR和TCR方法的競爭優(yōu)勢
TAC代表了CAR和TCR方法的重大進步，因為TAC（i）能夠更有選擇性地識別腫瘤細胞，（ii）通過天然TCR激活T細胞，利用天然活化和調(diào)節(jié)機制，以及（iii）缺乏強直性信號，因此T記憶細胞持續(xù)存在(而不是耗盡)。因此，TAC工程T細胞有望誘導(dǎo)一種可控的腫瘤特異性反應(yīng)，降低毒性，消除實體腫瘤。
TAC與CAR的優(yōu)勢對比
Triumvira總裁兼首席執(zhí)行官，醫(yī)學(xué)博士Paul Lammers評論道：“TAC01-CD19有可能成為不同類型癌癥患者細胞治療的下一代解決方案?！?世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）



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