自嵌合抗原受體療法（CAR-T細(xì)胞療法）問世并成功用于臨床以來，與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的毒性包括細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）、神經(jīng)毒性等一直是研究者關(guān)注的難題。

由此帶來的發(fā)燒、惡心、頭痛、皮疹、心跳加速、低血壓、呼吸困難，可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞治療被迫中止，嚴(yán)重時更可能影響患者生命。

針對這一問題，不同公司和研究機(jī)構(gòu)采取了不同的應(yīng)對改善策略。

正如本人昨日文章中寫的，Poseida的新型BCMA CAR-T細(xì)胞療法表現(xiàn)出較好的安全性，這可能得益于以下兩點(diǎn)——干記憶T細(xì)胞（T SCM）以及特有的非病毒基因工程技術(shù)（PiggyBac DNA修飾）。

而以不斷創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)教育和世界領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)研究為基礎(chǔ)，被稱為全美規(guī)模最大、設(shè)備最先進(jìn)的綜合性醫(yī)療體系的梅奧醫(yī)學(xué)中心又是采取了怎樣的策略呢？接下來我們將一探究竟。

GM-CSF抑制劑（lenzilumab）

最近的研究數(shù)據(jù)表明，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞治療后CRS和神經(jīng)毒性的發(fā)生發(fā)展。所以，梅奧醫(yī)學(xué)中心研究者的思路是，抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）是否能改善與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的毒性。

在他們的正式研究中，體外和體內(nèi)試驗(yàn)中使用GM-CSF抑制劑lenzilumab都沒有影響CAR-T19 的功能。接受患者來源的T細(xì)胞異種移植并使用lenzilumab，CAR-T19細(xì)胞增殖增強(qiáng)，而且白血病控制更持久。

在異種移植模型中GM-CSF抑制增強(qiáng)了體內(nèi)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性

在CRS和神經(jīng)炎癥（NI）原發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）異種移植模型中，抑制GM-CSF使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓樣T細(xì)胞浸潤減少，同時大大減少了NI、預(yù)防了CRS的發(fā)生。

最后，他們搬出CRISPR/Cas9，產(chǎn)生GM-CSF 缺失的CAR-T19細(xì)胞，試圖探究GM-CSFk/o的CAR-T19細(xì)胞的功能。結(jié)果是與CAR-T19細(xì)胞相比，GM-CSFk/o的CAR-T19細(xì)胞保證了正常功能，而且在體內(nèi)增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)提高了整體存活率。

如此，他們證實(shí)了GM-CSF抑制，可能可消除CRS和NI同時增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能。這一研究成果發(fā)表于Blood ，題為GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts。

而關(guān)于其CAR-T19細(xì)胞治療聯(lián)合lenzilumab的臨床2期研究正在計(jì)劃當(dāng)中。

AXL抑制劑（TP-0903）

CAR-T細(xì)胞治療的反應(yīng)率因疾病而異，提高CAR-T細(xì)胞治療對抗腫瘤的有效性一直是一個重要議題。

針對這一問題，梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究者們提出的一個策略是CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合TP-0903。TP-0903是一種處于臨床1期階段的口服AXL抑制劑。

正如大家知道的， AXL在腫瘤細(xì)胞和鄰近的免疫細(xì)胞（包括樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞）中表達(dá)，是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸和耐藥性的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

如此，TP-0903可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的效力。

而最終結(jié)果可能還需要更多的研究和臨床試驗(yàn)。

在腫瘤這樣的重大疾病面前，生命很渺小，一個科學(xué)家的力量也微弱。但是每一個小的被認(rèn)可的生命科學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)和進(jìn)步，都是人類在探索疾病奧秘與提高健康狀況征程的一大步。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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