2017年8月，諾華的Kymriah成為了全球首個(gè)獲批上市的CAR-T療法，從此這款療法的使用情況和商業(yè)化備受關(guān)注。然而，自上市以來，Kymriah的銷售額2018年前三個(gè)季度的銷售額僅為4800萬元[3]。諾華公司曾表示，生產(chǎn)問題阻礙了CAR-T療法Kymriah的商業(yè)推廣，他們一直在不斷改善制造工藝，希望實(shí)現(xiàn)大部分生產(chǎn)流程的自動(dòng)化。

全球首個(gè)上市CAR-T藥物商業(yè)化碰壁，讓很多人意識(shí)到了優(yōu)化制造工藝的重要性。2018年12月，國內(nèi)江南大學(xué)戴曉峰教授和解放軍總醫(yī)院韓為東教授聯(lián)名在著名期刊《生物技術(shù)進(jìn)展》（Biotechnology Advances）上發(fā)表了一篇與CAR-T制造相關(guān)的論文[1]，文中倡議使用封閉式自動(dòng)化系統(tǒng)，并列舉了當(dāng)前市場上走在全球前沿的三個(gè)技術(shù)平臺(tái)，包括國內(nèi)生物技術(shù)公司博雅控股集團(tuán)旗下TG醫(yī)療（ThermoGenesis）自主研發(fā)的CAR-TXpress?平臺(tái)、德國美天旎生物的CliniMACS? Prodigy和瑞士Lonza與Octane Biotech合作開發(fā)自動(dòng)生物反應(yīng)器Co-coon?。

制造問題是整個(gè)行業(yè)的挑戰(zhàn)

事實(shí)上，生產(chǎn)障礙不是諾華一個(gè)企業(yè)遇到的問題，而是整個(gè)行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。CAR-T療法由病人的免疫細(xì)胞制成，需要在體外通過基因工程技術(shù)使其表達(dá)能夠鎖定腫瘤細(xì)胞的受體，也就是給這些細(xì)胞裝上“雷達(dá)”，使其能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，最后消滅腫瘤細(xì)胞。

然而， CAR-T制造過程非常復(fù)雜，需要從病人身上取出血液，冷鏈保存并運(yùn)送到制造中心，然后在實(shí)驗(yàn)室里重新編程和制造，再運(yùn)送回病人體內(nèi)進(jìn)行輸液。所有這些環(huán)節(jié)都要在盡可能短的時(shí)間內(nèi)完成，以保證細(xì)胞的質(zhì)量。

CAR-T制造難題帶來的影響十分顯著，例如在CAR-T療法Kymriah治療急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤的研究中，7%~9%的患者由于生產(chǎn)失敗而沒能接受CAR-T細(xì)胞注射[2]。

CAR-T細(xì)胞制造面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是活細(xì)胞的比例。在諾華的案例中，雖然他們已經(jīng)能夠生產(chǎn)足夠量的重編程細(xì)胞來制造Kymriah，但與CAR-T細(xì)胞一起出現(xiàn)的還有失去活性的衰老細(xì)胞，這些細(xì)胞改變了Kymriah中活細(xì)胞的百分比，導(dǎo)致最終產(chǎn)品不符合標(biāo)準(zhǔn)。

事實(shí)上，這些只是CAR-T制造過程中面臨的問題之一。由于CAR-T生產(chǎn)原料的多樣性和現(xiàn)有的各種培養(yǎng)技術(shù)，基因修飾T細(xì)胞最終的質(zhì)量變化仍然是一個(gè)有待解決的重要問題。標(biāo)準(zhǔn)化CAR-T制造成為了重要課題。

自動(dòng)化制造勢在必行

戴曉峰教授和韓衛(wèi)東教授在最新論文中指出，從細(xì)胞制備、篩選、培養(yǎng)、擴(kuò)展、轉(zhuǎn)導(dǎo)到配方，自動(dòng)化在標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)過程中有著特殊的用途。我國頒布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也指出，細(xì)胞治療研究者應(yīng)不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對(duì)細(xì)胞的特性產(chǎn)生非預(yù)期的影響，盡量達(dá)到自動(dòng)化、全封閉的生產(chǎn)。

根據(jù)外媒FiercePharma網(wǎng)站報(bào)道[3]，諾華正在努力解決制造問題，不斷改進(jìn)制造工藝以提高效率和減少產(chǎn)品的差異性。諾華方面還表示，他們正在追求CAR-T制造過程的自動(dòng)化以增加一致性，同時(shí)確保一個(gè)安全和高質(zhì)量的最終產(chǎn)品。同樣，擁有全球第二款獲批上市CAR-T療法的吉利德旗下的Kite公司同樣追求自動(dòng)化制造，并且專注于新一代自動(dòng)化制造系統(tǒng)。

CAR-T細(xì)胞制造自動(dòng)化已經(jīng)成為了趨勢。目前，已經(jīng)有一些公司建立了自動(dòng)化CAR-T細(xì)胞制造平臺(tái)，其中不乏國內(nèi)企業(yè)。從戴曉峰教授和韓為東教授的新論文中獲悉，中國生物技術(shù)公司博雅控股集團(tuán)建立了一個(gè)集臨床級(jí)細(xì)胞分離、純化、培養(yǎng)、洗滌和配方于一體的CAR-TXpress?平臺(tái)，這是一種緊湊的單元操作裝置。

2017年7月，博雅控股集團(tuán)旗下美股上市公司賽斯卡醫(yī)療（Cesca ）重組了自動(dòng)化設(shè)備事業(yè)部，成立了全新的ThermoGenesis（簡稱TG醫(yī)療）。目前TG醫(yī)療不僅已經(jīng)完成了CAR-TXpress?平臺(tái)的建設(shè)工作，還完成了這一平臺(tái)的一些核心自動(dòng)化設(shè)備的FDA主文件備案，以便于細(xì)胞治療技術(shù)臨床開發(fā)機(jī)構(gòu)在申報(bào)其臨床試驗(yàn)新藥申請(qǐng)(IND)中直接引用。今年TG醫(yī)療開始面向市場推出這一技術(shù)平臺(tái)的相關(guān)產(chǎn)品系列。

同時(shí)，戴曉峰教授和韓為東教授還在文章中列出了德國企業(yè)和瑞士企業(yè)的相關(guān)技術(shù)平臺(tái)。

德國美天旎生物自主研發(fā)的CliniMACS? Prodigy是一個(gè)集細(xì)胞分選、擴(kuò)增、轉(zhuǎn)導(dǎo)、培養(yǎng)等多功能于一身的高度自動(dòng)化臨床級(jí)別細(xì)胞制備平臺(tái)，提供一種由多個(gè)功能模塊組成的一體化系統(tǒng)。但其使用受到一些缺點(diǎn)的限制，例如成本高，長時(shí)間細(xì)胞培養(yǎng)期間其他功能部分不可用，以及需要定制供應(yīng)商設(shè)計(jì)軟件。

瑞士企業(yè)Lonza與Octane Biotech合作開發(fā)自動(dòng)生物反應(yīng)器Co-coon?被稱為GMP-in-a-box系統(tǒng)，這是一個(gè)由多個(gè)一體化單元組成的高通量系統(tǒng)，可以通過可定制規(guī)模的高通量方式并行處理源細(xì)胞。

新挑戰(zhàn)帶來新機(jī)遇

隨著自動(dòng)化、封閉式技術(shù)的發(fā)展，合同定制開發(fā)與生產(chǎn)制造（CDMO）服務(wù)模式提高了細(xì)胞制造能力，使得細(xì)胞制造逐漸走向成熟[4]。CDMO模式致力于解決細(xì)胞制造面臨的問題，優(yōu)化制造工藝、提高效率和產(chǎn)能，以及降低成本，這為CAR-T開發(fā)機(jī)構(gòu)的發(fā)展帶來了新機(jī)會(huì)。通過與CDMO合作，生物制藥公司可以不進(jìn)行集中生產(chǎn)也能推出產(chǎn)品。

2018年7月，諾華與CELLforCURE公司達(dá)成CAR-T制造的合作協(xié)議，這也是歐洲地區(qū)金額最大的一樁細(xì)胞和基因療法相關(guān)的CDMO合作協(xié)議[5]。據(jù)悉，諾華同樣也專注于亞洲市場，并在日本采購了CDMO服務(wù)[6]。諾華正積極尋求通過外部合作伙伴和內(nèi)部生產(chǎn)基地來增加制造能力的選擇。

2018年國內(nèi)市場也開始出現(xiàn)了CAR-T療法的CDMO服務(wù)模式，例如博雅控股集團(tuán)通過旗下位于天津的英科賽爾（IncoCell）在亞太地區(qū)推動(dòng)CAR-T細(xì)胞制造的CDMO服務(wù)，致力于利用CAR-TXpress?平臺(tái)幫助更多的CAR-T療法走向成功。隨著CDMO模式的興起，CAR-T療法迎來了發(fā)展的新契機(jī)。

小編推薦會(huì)議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)

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