嵌合抗原受體(CAR) T細胞已被證明可以有效治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤。然而，免疫抑制性腫瘤微環(huán)境會影響CAR-T治療效果。例如，程序性死亡配體-1/2 (PD-L1/2)可能在T細胞活化過程中通過與上調的程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)相互作用抑制CAR-T細胞，從而抑制CAR-T細胞的腫瘤殺傷能力。

因此，阻斷PD-1-PD-L1/2相互作用可能增強CAR-T治療的抗腫瘤效果。

2019年美國基因與細胞治療學會年會(ASGCT)上，復旦大學附屬華山醫(yī)院血液科副主任陳彤教授做報告分享，標題為“Dominant Negative PD1 Armored CART Cells Induce Remission in Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) Patients(顯性失活PD1裝甲CAR-T細胞誘導難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者緩解)”。

根據報告，上海斯丹賽生物技術有限公司(Innovative Cellular Therapeutics， ICT)的領先“裝甲”CAR-T項目ICTCAR014，在中國的一項研究者發(fā)起的臨床試驗中顯示積極前景。

據悉，該項目目前正在美國進行非霍奇金淋巴瘤的臨床前研究，已于3月底成功完成了與FDA的IND前溝通并獲得積極反饋意見。

裝甲CAR-T安全有效

ICTCAR014由具有顯性失活PD-1分子的抗CD19 CAR-T細胞組成。臨床前研究發(fā)現，與傳統(tǒng)CAR-T細胞相比，這些“裝甲”CAR-T細胞在多輪腫瘤攻擊后表現出增強的腫瘤殺傷能力，并且表現出更多“記憶樣”表型。這些結果表明，顯性失活PD-1分子可以保護CAR-T細胞免于在腫瘤微環(huán)境中衰竭，并通過阻斷PD-1-PD-L1/ 2相互作用來增強抗腫瘤功效。

研究人員報告了使用上述裝甲CAR-T細胞成功治療的兩名難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的臨床試驗。兩例患者經多輪化療、放療后均無明顯療效。然而，分別以5.23×10^6/kg和1.97×10^6/kg注入自體CAR-T細胞后，腫瘤明顯縮小，SUV max值在PET/CT結果和持續(xù)響應中下降(從第27天的34.48下降到3.89，從第31天的25.02下降到2.38)。

結論：臨床試驗顯示，患者對于這些裝甲CAR-T細胞具有顯著的抗淋巴瘤反應，以及有限和耐受的細胞因子釋放綜合征和中樞神經系統(tǒng)毒性。此外，顯性失活PD1分子可在淋巴瘤細胞活化后增加患者中CAR-T細胞的持久性，從而增強CAR-T細胞在治療血液腫瘤中的功效。

研究者指出，此次描述的技術可作為一種平臺，并且可以應用于其他治療實體瘤的過繼性細胞免疫療法，例如TCR-T或TIL。目前，正在繼續(xù)招募更多的患者進行臨床試驗。

“我們很高興地宣布，主要治療候選藥物ICTCAR014在ASGCT上展示了首次人類(first-in-human)臨床數據。研究者發(fā)起的臨床試驗是ICTCAR014人類臨床概念驗證數據的寶貴來源，為此我們打算今年在美國提交一份用于治療非霍奇金淋巴瘤的IND，”ICT首席執(zhí)行官肖磊博士評論道?！拔覀冋趯で髾C會，通過開發(fā)改進的下一代CAR-T療法，為世界各地的患者帶來實質性的改變?！?/p>

為了促進ICTCAR014在美國的臨床開發(fā)，斯丹賽最近在馬里蘭州羅克維爾建立了一個新的總部，而且將與美國CDMO公司合作，生產供應于全國不同地區(qū)的臨床試驗CAR-T細胞產品。

除了公布積極數據，ICT監(jiān)管事務負責人Victor Lu博士在會議的預批準商業(yè)化研討會期間發(fā)表了題為“Manufacturing challenges during late phase development of gene therapy products – from a biotechcompany's perspective(基因治療產品后期開發(fā)中的制造挑戰(zhàn) - 來自生物技術公司的觀點)”的演講。該演講涵蓋了制造用于患者的細胞療法的挑戰(zhàn)和應對這些挑戰(zhàn)的方法，包括全面的產品表征、一致的制造控制的實施，以及穩(wěn)健的過程驗證和可比性研究。(生物谷Bioon.com）

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