2017年，被醫(yī)藥行業(yè)譽為CAR-T元年。這一年8月，諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲批，用于急性淋巴性白血病的治療。幾周后，Kite Pharma的CAR-T產(chǎn)品Yescarta獲批，用于特定類型非霍奇金淋巴瘤的治療。這是人類歷史上首兩款獲批的CAR-T療法，也是美國FDA迄今為止獲批的兩款免疫細(xì)胞治療藥物。

CAR-T作為“活細(xì)胞”藥物，與傳統(tǒng)藥物的開發(fā)有著很大的區(qū)別。簡單來說，這類療法是一種極為個體化的治療，從患者的供血中分離T細(xì)胞，運用基因工程技術(shù)在體外給T細(xì)胞加入一個嵌合抗原受體基因，使其可以特異性識別和殺傷癌細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后再次注入患者體內(nèi)，達(dá)到清除癌細(xì)胞的效果。復(fù)星凱特總裁王立群博士說：“近年來腫瘤治療領(lǐng)域不斷有新藥上市，包括靶向療法、檢查點抑制劑和各種聯(lián)合療法等，確實有效地延長了患者的生存期。但我總覺得這還不夠，雖然生存期延長了幾個月或幾年，但部分患者仍生活在腫瘤復(fù)發(fā)的陰影之下?，F(xiàn)在的CAR-T療法至少在血液腫瘤領(lǐng)域的兩個適應(yīng)癥給絕境中的患者帶來了治愈的希望，這是我們所有的醫(yī)藥人都最想看到的結(jié)果?！?/p>

復(fù)星凱特是美國Kite Pharma和復(fù)星醫(yī)藥去年在上海設(shè)立的合營企業(yè)，擁有Kite已獲批上市產(chǎn)品Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和后續(xù)兩個TCR產(chǎn)品在中國的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的授權(quán)許可。今年11月，復(fù)星凱特已啟動Yescarta在國內(nèi)的IND臨床試驗。

那么，CAR-T技術(shù)究竟有怎樣的“魔力”，讓一位一直從事傳統(tǒng)藥物研發(fā)的科學(xué)家轉(zhuǎn)行成為細(xì)胞治療專業(yè)領(lǐng)域的管理者？作為一項新興的技術(shù)，是否會有一些局限？未來，免疫細(xì)胞療法又會有怎樣的發(fā)展可能？讓我們一起走近王立群博士，與這位曾在百時美施貴寶（BMS）、寶潔、阿斯利康及葛蘭素史克（GSK）等跨國藥企出任重要管理崗位、擁有20多年豐富專業(yè)技術(shù)和管理經(jīng)驗的科學(xué)家，聊聊他的暢想與見解。

藥明康德：您之前一直在跨國企業(yè)從事傳統(tǒng)藥物的研發(fā)，包括小分子和大分子藥物。為何后來會選擇復(fù)星凱特這樣一家專注于CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)）細(xì)胞療法研發(fā)的公司呢？

王立群博士：博士畢業(yè)后的十多年我一直在美國的跨國公司做研發(fā)。2007年回國，起初的八年也是加入了跨國企業(yè)的中國研發(fā)中心，之后萌生了加入初創(chuàng)企業(yè)的念頭。

至于為何會選擇CAR-T，是機(jī)遇也是巧合。我選擇這個領(lǐng)域的時候，CAR-T還沒有成為“熱詞”，在國內(nèi)知道的人也很少。因為我想要做一些與傳統(tǒng)小分子大分子藥物不同的東西，于是加入了國內(nèi)一家同時擁有免疫細(xì)胞平臺及干細(xì)胞平臺的研發(fā)公司西比曼生物科技。所以，當(dāng)復(fù)星和Kite在上海成立合營公司的時候，對我個人來說，加入可以說是天時、地利及人和，或者說是水到渠成。在我職業(yè)生涯的后半程，能夠站到這樣一個嶄新的、重燃熱血的跑道，我真的覺得很幸運。

藥明康德：看得出來，您一談到細(xì)胞療法，真的是非常的興奮！

王立群博士：的確是?，F(xiàn)在的CAR-T療法在血液腫瘤領(lǐng)域的兩個適應(yīng)癥里已經(jīng)被證明給絕境中的患者帶來了治愈的希望，12月初Kite Pharma在2018美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布了Yescarta的兩年隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，101例難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受Yescarta治療，中位隨訪27.1個月后，37％的患者在單次輸注后仍然保持完全緩解。完全緩解是指使用現(xiàn)有最精密的檢測手段，在患者的外周血或骨髓里已經(jīng)測量不到腫瘤細(xì)胞，而不僅僅是腫瘤縮小或帶瘤生存。這些數(shù)字意味著，原本已經(jīng)面臨絕境無藥可治的患者中，超過三分之一的人無瘤生存時間已超過了兩年。這個數(shù)據(jù)足以讓所有人眼前一亮。

這就是為什么我一提到細(xì)胞療法就這么興奮。我們每天從事的工作，當(dāng)它真正應(yīng)用到臨床，能夠救命，救很多命，那就是我工作的意義！雖然CAR-T細(xì)胞療法相比傳統(tǒng)藥物，其研發(fā)難度更大，成本也更高，治療程序更復(fù)雜，但是看到它能夠給患者帶來這么好的療效，我們更要知難而進(jìn)，不斷創(chuàng)新，讓它落地。

藥明康德：那么，這種療法本身會有一些局限性嗎？如何克服？

王立群博士：作為一項新技術(shù)，肯定是有的。去年FDA的批準(zhǔn)上市是對CAR-T的有力肯定。既然臨床已經(jīng)證明它是可行的，那為什么類似的產(chǎn)品還沒有遍地開花呢？這就說明技術(shù)本身還是有很多局限和挑戰(zhàn)要去突破，不是那么輕而易舉就能實現(xiàn)的。

首先，成功上市的兩款產(chǎn)品針對的是B細(xì)胞表面標(biāo)記CD-19，恰巧要消滅的也是B細(xì)胞腫瘤，也就是說，我們并不一定非要找到腫瘤特異靶標(biāo)，只要殺死CD-19標(biāo)記的細(xì)胞就可以了。于是，不管B細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞還是正常細(xì)胞，都會被清除，而人體在一定的時間內(nèi)對于B細(xì)胞的缺失可以耐受，那么順理成章地因為這些優(yōu)勢和巧合，第一個CAR-T產(chǎn)品便誕生了。

接下來，我們能不能把這個技術(shù)擴(kuò)展到其他腫瘤靶標(biāo)上？這就是一個挑戰(zhàn)。首先要求靶點的表達(dá)非常特異或?qū)Ｒ?。其次是制備。由于活?xì)胞的制備過程必須是連續(xù)不能間斷的，這對工藝開發(fā)的要求非常高。再次，不同患者的自體細(xì)胞進(jìn)入制備流程之后，如何保證最終產(chǎn)品具有統(tǒng)一的質(zhì)量屬性，從CMC（化學(xué)、制造和控制）方面這也是挑戰(zhàn)。所以，在產(chǎn)品開發(fā)工藝方面，要不斷研究，不斷改進(jìn)。

同時，還要考慮如何縮短生產(chǎn)時間，實現(xiàn)更加自動化，減少人工操作可能帶來的偏差，也減少人力成本。另外還有一種思路，取代自體細(xì)胞，使用異體細(xì)胞（健康供者）制備，以“現(xiàn)貨”方式供應(yīng)，既可降低成本，又可以解決臨床應(yīng)用便利問題。

藥明康德：目前在國內(nèi)免疫細(xì)胞療法的開發(fā)情況如何？主要面臨哪些機(jī)遇和挑戰(zhàn)？

王立群博士：現(xiàn)在國外已經(jīng)有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批，這給了行業(yè)很大的信心。這是機(jī)遇，同樣也是挑戰(zhàn)。國內(nèi)的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)，在CAR-T研究和開發(fā)方面并沒有很深的積累，所以大家都在扎堆做CD-19靶點的產(chǎn)品，誰都不愿意過早放棄，都想爭做國內(nèi)獲批的“第一”，這無可厚非。但從整個行業(yè)層面看，投資、研發(fā)和臨床資源利用的有效性方面就會比較欠缺，也會面臨商業(yè)化后殘酷的競爭。

相比其他研發(fā)領(lǐng)域，免疫細(xì)胞療法領(lǐng)域我們與國外的差距不算太大，大家?guī)缀醵荚谕黄鹋芫€上。目前國外獲批的兩款產(chǎn)品，有很多臨床數(shù)據(jù)還沒有很好地用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的手段去研究、去挖掘，就算走在了前面，其實也未必比后面的人知道的多很多。

所以，在國內(nèi)，如果能夠聚集對免疫細(xì)胞治療有熱誠的科研人員，持續(xù)創(chuàng)新，把精力用在對的地方，以產(chǎn)品上市和產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)，以惠及患者為最終目的，我相信一定會有好的成果。

藥明康德：那么，如果我們在這個領(lǐng)域要不落后，持續(xù)走在前頭的話，您認(rèn)為從監(jiān)管層面看，需要哪些支持？從行業(yè)層面看，需要怎樣的努力？

王立群博士：美國和歐盟都明確了CAR-T的藥監(jiān)申報道路。2017年12月，中國原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確了CAR-T走按照藥品監(jiān)管的規(guī)范路徑。但現(xiàn)在國內(nèi)還有聲音說，要開放CAR-T作為醫(yī)療技術(shù)在已備案的醫(yī)院進(jìn)行臨床應(yīng)用。我認(rèn)為，CAR-T絕不是一種簡單的技術(shù)，它的工藝涉及非常高的質(zhì)量控制要求，制備過程也非常復(fù)雜，具有典型的藥品屬性。

藥物的審批上市需要經(jīng)歷嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腎ND審批，以及1期2期的循證試驗和NDA審批。但如果作為醫(yī)療技術(shù)，就不在此列。所以我們的擔(dān)心是，如果這種聲音持續(xù)不斷，也許會影響監(jiān)管層的思路；如果開放作為醫(yī)療技術(shù)的路線，可能會由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)格的要求而良莠不齊。那對于整個CAR-T行業(yè)的發(fā)展以及臨床應(yīng)用都會起到負(fù)面影響。

藥明康德：回到復(fù)星凱特，目前除了從Kite引進(jìn)Yescarta之外，在研發(fā)管線方面您是不是還有一些其他戰(zhàn)略布局？

王立群博士：是的。Yescarta是我們第一個產(chǎn)品，也是目前CDE批準(zhǔn)的7個IND項目之一，正在臨床試驗階段。

把Yescarta作為首款產(chǎn)品主要有兩個原因。第一，臨床證明這是一個非常好的產(chǎn)品，我們有責(zé)任用最快的速度引進(jìn)中國，讓中國患者也能得到最好的治療，這是責(zé)任感；第二，初涉細(xì)胞治療領(lǐng)域，我們可以自己慢慢去琢磨、去折騰，但是有一個成功的產(chǎn)品作為引導(dǎo)，幫助我們熟悉研發(fā)、生產(chǎn)、申報以及商業(yè)化的全過程，對之后獨立持續(xù)開發(fā)細(xì)胞治療新產(chǎn)品也是非常有益的。

復(fù)星凱特的策略是先學(xué)會走路，再練習(xí)跑步，然后學(xué)以致用。通過第一款產(chǎn)品的系統(tǒng)學(xué)習(xí)和實踐，來開發(fā)整個創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)管線。除了臨床階段的Yescarta及另外幾款產(chǎn)品之外，我們還有非常創(chuàng)新的針對實體瘤的臨床前Discovery（藥物發(fā)現(xiàn)）項目。同時，我們也會充分利用外部各種合作和引進(jìn)機(jī)會來豐富產(chǎn)品管線。

藥明康德：CAR-T藥物的商業(yè)化途徑是否與傳統(tǒng)藥物不同？據(jù)了解，2017年美國批準(zhǔn)的兩款CAR-T產(chǎn)品，都比較昂貴，那么未來在中國您認(rèn)為CAR-T產(chǎn)品會如何定價？如何讓老百姓負(fù)擔(dān)得起這樣的新療法？

王立群博士：從目前獲批的兩款產(chǎn)品看，申報和審批時間都比傳統(tǒng)藥品要短。有幾個原因：首先，這兩個藥用于末線患者的治療，這個階段的患者已經(jīng)是“無藥可治”，沒有別的治療方案了，所以CAR-T藥物的臨床試驗一般都是單臂，不需要跟其它某藥物進(jìn)行對照比較，從而臨床試驗時間少、周期短。其次，考慮到優(yōu)秀的臨床效果和緊迫的市場需求，注冊申報病例要求少且可獲優(yōu)先審批，產(chǎn)品上市以后的應(yīng)用數(shù)據(jù)仍要通報，以了解大批患者使用以后的情況。以Yescarta為例，Kite從IND申報，到NDA批準(zhǔn)，一共耗時27個月，其中還包括了FDA的審查時間，這對于傳統(tǒng)藥物來講是不太可能實現(xiàn)的。

當(dāng)然，一款好藥老百姓能不能負(fù)擔(dān)得起，在很大程度上與產(chǎn)品的定價有關(guān)，但定價又與許多其他因素相關(guān)。我們的藥目前正在臨床試驗階段，確實還沒有到確定價格的時候。跟大家期望的一樣，我們也想讓好藥惠及更多患者，我相信一定能夠找到那個平衡點，當(dāng)然肯定不會是以美國的上市價格進(jìn)行匯率兌換。

藥明康德：未來5到10年，您認(rèn)為免疫細(xì)胞療法在中國可能發(fā)展到怎樣的一個水平？這種療法對于癌癥治療可能會帶來怎樣的突破？

王立群博士：我先描述一下人體與腫瘤對抗的情景：人體免疫系統(tǒng)是個防御系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，正常情況下會把它清除/殺死。腫瘤細(xì)胞非?！敖苹保诨颊唧w內(nèi)增長，它就必須逃逸宿主的免疫監(jiān)測。因此它開發(fā)了一些機(jī)制可以讓宿主的免疫系統(tǒng)對它熟視無睹。其中之一就是通過開啟PD-1/PD-L1信號通路，使得T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞睜一只眼閉一只眼，任其囂張生長。有了這個發(fā)現(xiàn)，近年來PD-1/PD-L1抗體藥相當(dāng)火。那么，關(guān)閉檢查點抑制這個通路，去除了免疫抑制后，T細(xì)胞本身也要足夠強大才有用，于是通過CAR-T強化T細(xì)胞，給T細(xì)胞裝上特定的“導(dǎo)航儀”去再次識別并攻擊腫瘤細(xì)胞。檢查點抑制劑與CAR-T這兩類藥物的組合，將會為免疫治療帶來雙劍合璧的突破。

我相信未來免疫療法會有很大的發(fā)展空間，檢查點抑制劑不會局限于PD-1/PD-L1，還有很多類似信號通路上的靶點可以開發(fā)。T細(xì)胞方面，不僅有三代四代CAR-T，也會有針對實體瘤的TCR-T（T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞）獲批。到那時，免疫療法的手段將更強大，選擇也更多，不同的方案組合聯(lián)用，可以想象那將是腫瘤治療領(lǐng)域的春天。中國對免疫細(xì)胞產(chǎn)業(yè)有開放的政策支持，和有力的資金投入，未來5到10年潛力不可估量。但不管科學(xué)如何創(chuàng)新，技術(shù)如何突破，我們只有腳踏實地，心系對患者生命的尊重，心存對質(zhì)量精益求精的執(zhí)念，才能讓科學(xué)落地，真正惠及患者。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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