NK細胞，又稱自然殺傷細胞(Natural Killer Cells)，是白細胞的一種，在免疫系統(tǒng)的抗癌斗爭中發(fā)揮著重要作用?；赥細胞的癌癥免疫療法已經(jīng)在血液腫瘤領(lǐng)域大放異彩。然而，由于制備功能細胞等問題，NK細胞在臨床環(huán)境中的適用性受到了限制。

總部位于以色列的Gamida Cell公司正在開發(fā)一種基于煙酰胺(NAM)的細胞擴增技術(shù)，應(yīng)用于產(chǎn)生高功能性NK細胞。先前研究表明，與正常NK細胞相比，NAM-NK細胞增殖更快，壽命更長，尤其擅長產(chǎn)生炎癥分子，并將其他免疫細胞招募到腫瘤中。此外，當與靶向抗體組合時，NAM-NK顯示出增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。

近日，2019年美國移植和細胞治療(TCT)會議上，該公司報告了人類白細胞抗原(HLA)-半相合(haploidentical)或HLA-不匹配(mismatched)相關(guān)供體NAM-NK細胞療法，針對復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的首次人體試驗的初步臨床數(shù)據(jù)。

正在進行的1期研究數(shù)據(jù)顯示，前14名患者中，3名NHL患者觀察到完全反應(yīng)，1名MM患者觀察到完全反應(yīng)，并且NAM-NK通常耐受良好。初步數(shù)據(jù)支持持續(xù)的臨床開發(fā)。

獨特的擴增技術(shù)，助力NK療法

基于煙酰胺(NAM)細胞擴增平臺的作用機制：

？NAM在細胞的代謝重編程中起關(guān)鍵作用；

？NAM是NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)相關(guān)信號通路的主要調(diào)節(jié)因子；

？直接參與控制氧化還原敏感酶、線粒體功能、細胞代謝、能量產(chǎn)生、細胞運動；

？NAM在擴大培養(yǎng)期間保留細胞功能和表型。

1期臨床數(shù)據(jù)積極

『背景』

NK細胞的過繼轉(zhuǎn)移受限于NK細胞的短期持續(xù)性及其在輸注后受損的效應(yīng)功能。先前已經(jīng)表明，用NAM離體擴增NK細胞促使對多種腫瘤細胞系的有效細胞毒性，以及體內(nèi)穩(wěn)健的歸巢，增殖和駐留。以下報告NAM-NK在復(fù)發(fā)/難治性NHL和MM患者中的首次人體試驗。

『方法』

在供體單采血液成分術(shù)后，將CD3耗盡的單核細胞在NAM(5mM)和IL-15(20ng/ml)存在下培養(yǎng)2周。受試者首先接受一輪環(huán)磷酰胺和氟達拉濱化療，以消耗其免疫細胞，包括患病的免疫細胞。

然后他們接受遞增劑量的NAM-NK細胞(第0天和第2天)和低劑量白細胞介素-2以促進NK細胞的擴增。將利妥昔單抗(rituximab)或埃羅妥珠單抗(elotuzumab)分別給予患有NHL或MM的患者，以促進腫瘤靶向和抗體依賴性細胞毒性。

『結(jié)果』

所有14名患者：包括6例NHL患者和8例MM患者，均可評估安全性，其中12名可評估治療活性(所有6名NHL患者和8名MM患者中的6名)。大多數(shù)患者經(jīng)過大量預(yù)處理并患有晚期疾病。

在6名NHL患者中，3名患者(濾泡性淋巴瘤2名患者，彌漫性淋巴瘤1名患者)獲得完全反應(yīng)，1名患者獲得部分反應(yīng)，2名患者疾病進展。獲得完全反應(yīng)的2名患者隨后接受了骨髓移植。在可評估的6名MM患者中，1名患者獲得完全反應(yīng)，2名患者疾病穩(wěn)定，3名患者疾病進展。在評估的所有三個劑量水平觀察到活性。

NAM-NK通常耐受良好，沒有移植物抗宿主病(GvHD)，沒有腫瘤溶解綜合征，也沒有觀察到神經(jīng)毒性綜合征。觀察到3級(n = 3)和4級(n = 1)血液學(xué)不良事件。非血液學(xué)不良事件多為1級和2級。有1例3級細胞因子釋放綜合征，1例因敗血癥死亡。

『結(jié)論』

NAM-NK細胞已被安全地給藥，耐受性良好，增殖并在體內(nèi)持續(xù)存在。在患有晚期疾病的患者中觀察到有希望的臨床活動早期證據(jù)。

基于正在進行臨床試驗的積極結(jié)果，2月19日，Gamida Cell與領(lǐng)先的基因組編輯公司Editas Medicine達成協(xié)議，評估在NAM-NK細胞中使用CRISPR基因組編輯技術(shù)。通過該協(xié)議，兩家公司旨在發(fā)現(xiàn)可用于改善血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤治療的優(yōu)化NAM-NK細胞。

NK細胞治療，令人興奮的前景

NK細胞是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分。它們是淋巴細胞，來自與T細胞和B細胞共享的祖細胞。NK細胞能對身體內(nèi)遇到的各種病原體迅速作出反應(yīng)，是身體正常的癌癥對抗儲備，因此得名(自然殺傷細胞)。

這種殺傷能力是由于癌細胞分裂錯誤或DNA復(fù)制導(dǎo)致突變表達，使得機體確定需要破壞它們時產(chǎn)生的。在突變表達影響其他細胞或自身增殖之前，NK細胞識別并摧毀之。

NK細胞還可以招募其他細胞，例如巨噬細胞和樹突狀細胞，以增強免疫反應(yīng)并吞噬殘留的細胞物質(zhì)。

近年來，研究人員正在使用NK細胞用于抗腫瘤治療，這是令人興奮的，原因有幾個。

首先，因為NK細胞已經(jīng)在尋找具有致突變性的特定細胞表達，所以它們不需要像CAR-T細胞那樣為每種單獨的癌性抗原提供相同類型的抗原呈遞引發(fā)劑。這意味著這些NK細胞可用于多種不同的癌癥和多種不同的患者，并且具有可能相似的結(jié)果。

其次，這種治療的毒性對于長期損害或后期效應(yīng)的潛在影響較小，因為它們動員已經(jīng)存在于體內(nèi)的先天免疫系統(tǒng)。

NK細胞另一個非常有趣的特性是它們不會引起移植物抗宿主病(GvHD)。數(shù)百名甚至數(shù)千名患者，已經(jīng)接受同種異體NK細胞或與患者不匹配的NK細胞治療，并且很少被報道GvHD。僅有一項研究表明，在移植過程中，在不存在免疫抑制的情況下，將NK細胞注入患者體內(nèi)，與GvHD相關(guān)。

致力于這一免疫療法新方向的研究組織有不同的產(chǎn)生NK細胞的方法，一種是使用患者自己的NK細胞，而另一種方法是使用別人的NK細胞。而使用患者自己的NK細胞存在兩個問題：

腫瘤細胞有免疫逃逸機制，患者自己的NK細胞常常因為被干擾而存在功能異常

常規(guī)的化療可能造成健康NK細胞采集數(shù)量不足

因此，臨床試驗常使用異體NK細胞，來源包括：健康志愿者捐獻、臍帶血、多能誘導(dǎo)干細胞(ipsC)。相對于志愿者捐獻，以標準化的“現(xiàn)成(off the shelf)”方式制備的干細胞來源NK細胞更加易于獲得，同時患者等待治療時間較短。

MD安德森癌癥中心的研究人員正在研究CAR-NK細胞療法，但使用臍帶血并分離出NK細胞。他們插入了識別CD19的CAR，目前正在進行2017年開始的臨床試驗(NCT03056339)。受試者患有復(fù)發(fā)性疾病，并且正在關(guān)注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴細胞白血病。

Fate Therapeutics正在利用人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)來產(chǎn)生NK細胞產(chǎn)品。通過采集皮膚細胞或血細胞，并提供誘導(dǎo)信號，可以恢復(fù)它們的多能干細胞狀態(tài)，這意味著研究人員可以簡單地通過使用適當?shù)男盘柗肿拥玫饺魏涡枰募毎?，然后誘導(dǎo)它們成為NK細胞，并且所有這些都是在實驗室環(huán)境中進行的。這種“現(xiàn)成的”治療方法，有望避免患者個性化治療方法帶來的限制。2018年11月，該公司宣布FDA已經(jīng)批準ipsC衍生的同種異體NK細胞療法(FT500)的IND申請。

2018年6月，在Cell Stem Cell期刊上發(fā)表的一項新研究中，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院(UCSD)和明尼蘇達大學(xué)的研究人員報告說：ipsC來源的CAR-NK細胞表現(xiàn)出與CAR-T細胞相似的活性，但毒性較低。數(shù)據(jù)顯示卵巢癌是一個很好的第一目標，但包括乳腺癌、腦腫瘤和結(jié)腸癌等在內(nèi)的實體瘤，以及白血病等血液腫瘤也可能是潛在的治療對象。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會議 2019（第十屆）細胞治療國際研討會

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2019cell-therapies?__token=liaodefeng