毋庸置疑，CAR-T細(xì)胞治療最成功的案例是以CD19為靶點(diǎn)針對B細(xì)胞腫瘤的一系列臨床試驗(yàn)。CD19是一種特異性表達(dá)于B淋巴細(xì)胞各個分化階段的細(xì)胞表面抗原，絕大多數(shù)B系來源的惡性腫瘤包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD19。

因此它被認(rèn)為是CAR-T治療B細(xì)胞腫瘤的理想靶點(diǎn)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CD19 CAR-T對急性B-淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的治愈率已經(jīng)達(dá)到了90%。

clinicaltrials.gov顯示的”CD19 CAR-T”臨床試驗(yàn)分布圖

（圖片來源：clinicaltrials.gov）

國內(nèi)外針對CD19的研發(fā)進(jìn)行的如火如荼，如上圖所示，在世界范圍內(nèi)針對CD19開展臨床試驗(yàn)的數(shù)量達(dá)271項(xiàng)，國內(nèi)CD19 CAR-T臨床試驗(yàn)的數(shù)量為91項(xiàng)，僅次于美國，我國對CD19的研發(fā)處于世界領(lǐng)先地位。

國內(nèi)CD19 CAR-T研究最新進(jìn)展

1月22日，國內(nèi)一家CAR-T細(xì)胞療法新銳——北京藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司（下稱藝妙神州）完成了1.4億元人民幣C輪融資（約合2040萬美元）。

公司的產(chǎn)品管線主要有三款，其中，IM19是一款靶向CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液。

藝妙神州領(lǐng)先的CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法已經(jīng)取得的積極的臨床結(jié)果，并公布在2018年第60屆美國血液學(xué)會(ASH)年會上。據(jù)悉，研究包括110名患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的患者隊(duì)列，入組患者包括髓外疾病(EMD)、高白血病負(fù)荷、BCR-ABL(+)、TP53突變以及移植后復(fù)發(fā)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(CNSL)患者等幾個高危亞組。結(jié)果顯示，在110例受試者中，102例(93%)獲得腫瘤完全緩解，1年無復(fù)發(fā)生存率為70.5%。2018年8月，藝妙神州的先導(dǎo)項(xiàng)目IM19的臨床試驗(yàn)申請已獲得中國國家藥監(jiān)局的受理。

對CD19治療后復(fù)發(fā)的情況-CD22

一些腫瘤細(xì)胞面對CAR-T細(xì)胞治療的威脅，原本表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，會轉(zhuǎn)而表達(dá)CD22蛋白，逃脫攻擊。此前，在西雅圖兒童醫(yī)院開展的一項(xiàng)名為PLAT-02的臨床試驗(yàn)里，高達(dá)93%的復(fù)發(fā)或難治性ALL患者在接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，出現(xiàn)了良好的緩解。但最終50%的的患者都復(fù)發(fā)了。且研究人員發(fā)現(xiàn)在一些復(fù)發(fā)的白血病患者中，不存在CD19蛋白的表達(dá)，而是表達(dá)CD22蛋白。

而為了降低高達(dá)50%的復(fù)發(fā)率，研究人員一直致力于改進(jìn)這項(xiàng)試驗(yàn)性療法。

在2017年底，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Crystal Mackall團(tuán)隊(duì)和美國國家癌癥研究所(NCI)在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》上公開報(bào)告了CD22 CAR-T治療復(fù)發(fā)B-ALL患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，15名疾病復(fù)發(fā)或?qū)Π邢駽D19的CAR-T療法沒有反應(yīng)的患者接受了靶向CD22的CAR-T治療，其中有10人曾接受過靶向CD19的治療但產(chǎn)生抗性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在6名接受最低劑量的患者中有1人達(dá)到了完全緩解；在15名接受較高劑量的患者中有11人獲得緩解，緩解率達(dá)到73%，中位緩解時間為6個月，其中有3人分別在接受治療后的第6、9和21個月依舊保持完全緩解。此外，患者對這一療法的耐受性良好。

CD22是唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）家族的一個成員，同時也是B細(xì)胞表面抑制性輔助受體之一，它與B細(xì)胞的發(fā)展、分化和功能密切相關(guān)。CD22限制性地表達(dá)于成熟B細(xì)胞和大多數(shù)惡性B淋巴瘤細(xì)胞表面，使其成為了自身免疫疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)之一，目前，以CD22為靶點(diǎn)的免疫治療藥物種類有單克隆抗體藥物，抗體偶聯(lián)物（ADC）以及CAR-T療法。

clinicaltrials.gov顯示的”CD22 CAR-T”臨床試驗(yàn)分布圖

（圖片來源：clinicaltrials.gov）

在世界范圍內(nèi)針對CD22開展臨床試驗(yàn)的數(shù)量達(dá)74項(xiàng)，國內(nèi)CD19 CAR-T臨床試驗(yàn)的數(shù)量為18項(xiàng)，位列第二。

clinicaltrials.gov顯示的”CD22 CAR-T”臨床試驗(yàn)分布圖

（圖片來源：clinicaltrials.gov）

2018年2月6日上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司的CAR-T產(chǎn)品“spCART-19：程序死亡受體1敲減的靶向CD19嵌合抗原受體工程化T細(xì)胞注射液”臨床注冊申請獲得CDE承辦受理。

目前，優(yōu)卡迪靶向CD19及CD22的CAR-T臨床試驗(yàn)進(jìn)入臨床1期。

（圖片來源：公司官網(wǎng)）

國內(nèi)CD19與CD22的研究處于領(lǐng)先，并且與國際的差距越來越小。未來，隨著成本的下降和醫(yī)保的逐漸納入，愿CAR-T細(xì)胞治療成為普通百姓可以用得起的治療方式。( 生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence)

小編推薦會議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國際研討會

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