盡管CAR-T細(xì)胞在治療白血病和淋巴瘤方面聲名鵲起，但科學(xué)家們?nèi)缃褡C實(shí)它們能夠治療其他疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體導(dǎo)致其他的免疫細(xì)胞攻擊多種組織?？茖W(xué)家們和臨床醫(yī)生試圖通過清除B細(xì)胞來治療狼瘡，但沒有取得成功。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)田納西州大學(xué)健康科學(xué)中心的研究人員報(bào)道利用經(jīng)過基因修飾表達(dá)靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞殺死兩種狼瘡小鼠模型中的B細(xì)胞。這種療法根除B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體并延長(zhǎng)這些小鼠的生命。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月6日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus”。論文通訊作者為田納西州大學(xué)健康科學(xué)中心分子免疫學(xué)家Marko Radic。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019，doi:10.1126/scitranslmed.aav1648。

新加坡免疫學(xué)聯(lián)網(wǎng)（Singapore Immunology Network）免疫學(xué)家Anna-Marie Fairhurst（未參與這項(xiàng)研究）說道，“這是一篇關(guān)于治療狼瘡新途徑的開創(chuàng)性論文。它如何在人類疾病中發(fā)揮作用將是令人期待的。我并不認(rèn)為這是治療狼瘡的最終藥物靶點(diǎn)，而僅是起著墊腳石的作用。它真的打開了通往神奇事物的大門。”

CAR-T細(xì)胞治療癌癥的成功，尤其是治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的成功導(dǎo)致Radic及其同事們測(cè)試CAR-T細(xì)胞是否可能用于治療狼瘡。他說，“我們所有的研究都認(rèn)為B細(xì)胞在狼瘡的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著核心作用，因此我們想要測(cè)試這種方法，旨在觀察一種相對(duì)嚴(yán)格的消除或耗盡B細(xì)胞的方法是否也會(huì)導(dǎo)致這種疾病的臨床表現(xiàn)發(fā)生改善。”

這些研究人員從已顯示出疾病跡象的兩種不同的狼瘡小鼠模型中純化出T細(xì)胞。他們隨后將一個(gè)基因?qū)脒@些T細(xì)胞中，這樣它們就表達(dá)一種靶向CD19的CAR受體。他們?cè)隗w外對(duì)這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞進(jìn)行大量培養(yǎng)并將它們注射回這些小鼠體內(nèi)。他們證實(shí)相比于對(duì)照小鼠，通過CAR-T細(xì)胞清除CD19陽(yáng)性B細(xì)胞和自身抗體的小鼠具有更長(zhǎng)的壽命以及更健康的脾臟、腎臟和皮膚。他們還發(fā)現(xiàn)這些被導(dǎo)入的CAR-T細(xì)胞可持續(xù)至少一年的時(shí)間，并且同時(shí)繼續(xù)降低B細(xì)胞的數(shù)量。

美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)免疫學(xué)家Laurence Morel（未參與這項(xiàng)研究）說道，當(dāng)考慮到這項(xiàng)研究時(shí)，一個(gè)初始的問題是，鑒于單抗不能夠清除狼瘡中的B細(xì)胞，為何還有人想要進(jìn)行清除。比如，在臨床試驗(yàn)中針對(duì)狼瘡患者測(cè)試了一種通過靶向表面受體CD20來殺死B細(xì)胞的藥物，即利妥昔單抗（rituximab），但是沒有效果。

她補(bǔ)充道，尚不清楚為何這種藥物不起作用。“這可能是因?yàn)锽細(xì)胞未被完全清除。如果是這種情況，那么CAR-T細(xì)胞將是一種更好的方法，這是因?yàn)樗軌驅(qū)崿F(xiàn)更好和更持久的消除，畢竟這些T細(xì)胞持續(xù)存在，自身抗體會(huì)消失。”針對(duì)這種治療差異的另一種可能性在于它們靶向的這種B細(xì)胞蛋白。“它們靶向CD19，即B細(xì)胞的一種主要輔助受體，而不是靶向CD20；相比于CD19，CD20在B細(xì)胞中的功能并沒有得到較好的確定。這一點(diǎn)可能非常重要?！?/p>

當(dāng)然，還存在其他差異---利妥昔單抗是在人體中開展了臨床試驗(yàn)，而針對(duì)狼瘡的CAR-T細(xì)胞仍然處于臨床前階段。Morel提醒道，“狼瘡小鼠已被多次治愈，因此這總是一個(gè)警告。它應(yīng)當(dāng)讓我們考慮可以使用的新工具，但這仍然是一種探索性的研究。它不會(huì)很快治愈任何人?！?/p>

小編推薦會(huì)議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)

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