Bellicum Pharmaceuticals的研究團(tuán)隊發(fā)表了一篇研究性論文。在研究中，他們開發(fā)了基于rimiducid的誘導(dǎo)型MyD88和CD40（iMC）信號元件，以及雷帕霉素誘導(dǎo)的基于caspase-9的安全開關(guān)（iRC9），兼?zhèn)湟运幬镆蕾囆苑绞酱龠M(jìn)CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增并且延長持久性，以及提供安全開關(guān)以減輕毒性。
還有研究表明，iMC型Her2特異性CAR-T細(xì)胞優(yōu)于CD28型Her2特異性CAR-T細(xì)胞，目前正在進(jìn)行針對實體瘤的臨床研究。
在Bellicum以上的研究中，iMC表現(xiàn)為促進(jìn)CAR-T細(xì)胞增殖的有效共刺激分子，但是依賴于高親和力的FKBP12v36結(jié)合域通過rimiducid的二聚化激活，這一過程限制了該配體在其可誘導(dǎo)的iC9促凋亡安全開關(guān)中的使用。
于是，團(tuán)隊的思路是開發(fā)組成型活性MC。
最開始，他們采用了順式表達(dá)的方式（iC9-CD19.MC.ζ），結(jié)果顯示雖然提供了共刺激作用，但是CAR活性低。
為了確定MC是否可以以組成型共刺激分子使用，研究團(tuán)隊又采用了在CAR分子外表達(dá)MC的形式（iC9-CD19.ζ-MC），即MC通過2A連接子系統(tǒng)組成型表達(dá)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CAR分子外表達(dá)MC（iC9-CD19.ζ-MC），產(chǎn)生了有效的抗腫瘤活性。同時，也存在相關(guān)毒性。
而給予rimiducid通過iC9促凋亡安全開關(guān)實現(xiàn)了對毒性的控制。并且iC9-CD123.ζ-MC-T細(xì)胞在CD123+白血病小鼠模型中顯示出有效的殺傷。
簡而言之，他們的研究證明了，非常規(guī)共刺激分子MyD88和CD40（MC）的組成型活性信號傳導(dǎo)可以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的存活和增殖能力以及抗腫瘤活性。并且，可以使用誘導(dǎo)型Caspase-9（iC9）來控制來自于高活性CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞因子相關(guān)毒性的發(fā)生，以安全地實現(xiàn)最大化地腫瘤殺傷。
Caspase-9
細(xì)胞凋亡信號通路的啟動酶，激活后會產(chǎn)生信號級聯(lián)反應(yīng)，包括最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的Caspase-3的活化。
MyD88/CD40(MC)
激活和增殖的信號分子。MyD88蛋白在細(xì)胞受到壓力、生長因子、細(xì)菌或病毒刺激后發(fā)揮作用，CD40是在抗原呈遞細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種共刺激蛋白，先前，MyD88和CD40的作用在樹突狀細(xì)胞治療中已有研究，Bellicum的新技術(shù)把它們應(yīng)用到了以T細(xì)胞免疫療法中。
CID技術(shù)平臺
Bellicum的核心技術(shù)就是CID技術(shù)平臺（化學(xué)誘導(dǎo)的二聚體化技術(shù)），在該平臺的基礎(chǔ)上，Bellicum 開發(fā)了一系列顯著降低細(xì)胞因子風(fēng)暴副作用的免疫療法。
通過給信號域引入并結(jié)合特殊設(shè)計的CID，給CAR-T療法添加一個分子開關(guān)rimiducid來控制信號通路的開閉，使得細(xì)胞療法變得更可控，從而解決了個體差異大、劑量難以控制、易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用等問題，對治療效果進(jìn)行質(zhì)量調(diào)控。
通過病毒載體，將特定DNA的分子導(dǎo)入靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞表達(dá)CID蛋白。CID蛋白包括信號區(qū)域和結(jié)合區(qū)域，rimiducid分子沒有和CID結(jié)合區(qū)域結(jié)合起來的時候，信號是關(guān)閉的。當(dāng)與CID蛋白結(jié)合區(qū)域結(jié)合成二聚物后，二聚物會開啟下游信號的級聯(lián)反應(yīng)。
而且，這個被信號蛋白修飾的小分子開關(guān)不是由自然的上游信號觸發(fā)，而是通過導(dǎo)入rimiducid小分子到患者體內(nèi)觸發(fā)。(生物谷Bioon.com）




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