據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，癌癥是世界第二大死因。僅2018年，全球就有960萬人死于癌癥，約占當(dāng)年死亡人數(shù)的六分之一。許多制藥公司正在加大力度開發(fā)針對癌癥的新攻擊線，他們認(rèn)為，如果要使癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)變得不那么令人畏懼，有必要探索傳統(tǒng)抗癌方法的替代方法。

眾所周知，癌癥研究的重點是該疾病的潛在遺傳和表觀遺傳缺陷。然而，現(xiàn)如今，制藥公司正在將注意力轉(zhuǎn)向腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment，TME)，這是一個由癌細(xì)胞周圍元素組成的戰(zhàn)場。

什么是腫瘤微環(huán)境？

除癌細(xì)胞外，腫瘤由多種不同的細(xì)胞類型組成，它們共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境。這些包括基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、構(gòu)成腫瘤內(nèi)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及目前研究人員最感興趣的許多不同的免疫細(xì)胞。腫瘤通過分泌生長因子、免疫抑制分子和其他信號分子來影響它們的微環(huán)境，這些分子為腫瘤的繁殖提供了完美的環(huán)境。

在這個戰(zhàn)場上，戰(zhàn)爭迷霧可能會混淆免疫系統(tǒng)，使其無法區(qū)分朋友和敵人。反之，驅(qū)散迷霧將可以幫助免疫系統(tǒng)更有效地對抗。

現(xiàn)有的免疫療法已經(jīng)走向商業(yè)化并獲得巨大成功。但值得注意的是，僅使少數(shù)癌癥患者受益。人們開始思考，如果新開發(fā)的免疫療法開始靶向TME的其他因素，可能會獲得更好的效果。去年，歐洲第10屆蛋白質(zhì)和抗體工程峰會(PEGS)討論了TME靶向可能性。常見策略可能包括但不僅限于：抗體藥物、細(xì)胞療法、溶瘤病毒和聯(lián)合療法。

1.抗體藥物

單克隆抗體(mAb)是最常見的免疫治療方法。這些抗體生長在克隆的免疫細(xì)胞中，目標(biāo)是腫瘤表達(dá)的特定抗原。免疫治療的mAb有許多不同的作用機(jī)制。例如，有些mAb標(biāo)記腫瘤，使其免受免疫細(xì)胞的破壞；而另一些則阻斷有助于腫瘤生長和擴(kuò)散的抗原。或者，抗體-藥物偶聯(lián)劑(ADC)通過與毒素或放射性粒子結(jié)合，直接將其傳遞到腫瘤上。雙特異性和多特異性抗體也正在成為可以提供顯著優(yōu)勢的癌癥免疫療法選擇。

在臨床前研究中正在開發(fā)和測試幾種藥物，包括韌粘素C-和纖連蛋白的額外結(jié)構(gòu)域 B(EDB)的ADC。臨床上，正在測試識別特異性纖連蛋白剪接變體EDB的抗體，其與IL2和TNF綴合以將免疫細(xì)胞募集到腫瘤中用于晚期黑素瘤，目前正在進(jìn)行3期研究(clinialtrials.gov：NCT02938299)。

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院免疫生物學(xué)主任Denise L. Faustman博士正在開發(fā)一種抗體療法，該療法可以幫助那些對檢查點抑制劑無效的患者。

“如果你看一下檢查點抑制劑失敗的數(shù)據(jù)，”她說，“你會發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些檢查點治療失敗時，調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)上的主導(dǎo)蛋白是腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)。Tregs是調(diào)節(jié)或抑制免疫系統(tǒng)其他部分的T細(xì)胞，當(dāng)TNRF在Tregs上表達(dá)時，Tregs變得超級抑制。

TNFR2存在于健康人群中最具免疫抑制性Tregs的一小部分表面，但在某些腫瘤的微環(huán)境中大量存在?！霸谄駷橹沟乃邪┌Y靶點中，我從未見過一種優(yōu)先在TME中表達(dá)并且作為T細(xì)胞抑制因子和致癌基因，以及在人體內(nèi)低表達(dá)?！彼赋觯琓NFR2在TME中的Treg上過度表達(dá)，使其具有超抑制作用，而TNFR2本身也是一種增殖途徑，因此也可以擴(kuò)增細(xì)胞，阻止有效的治療，這就是它的不同之處。

通過癌基因表達(dá)或腫瘤駐留調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系抑制細(xì)胞的過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的直接增殖。根據(jù)Denise Faustman博士領(lǐng)導(dǎo)的研究，多功能TNFR2拮抗性抗體可能有針對性地改變TME（圖片來源：GEN）

經(jīng)過10年的工作，她在臨床前測試中有一種抗體，它優(yōu)先結(jié)合TME中增殖性Treg表面的TNFR2，殺死這些細(xì)胞，同時保持身體的天然免疫反應(yīng)完好無損。

她希望她的新療法能夠在12-18個月內(nèi)進(jìn)入人體試驗。由于TNFR2在正常細(xì)胞表面低表達(dá)，她希望該療法比現(xiàn)有療法具有更少的副作用。

Bicycle Therapeutics正在開發(fā)雙環(huán)肽-藥物偶聯(lián)物(BDC)。首席執(zhí)行官Kevin Lee博士表示，單克隆抗體存在的問題包括體積大、體內(nèi)半衰期長。特別是使用ADC。當(dāng)多種長效抗體用于聯(lián)合免疫療法時，它們可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度活化，從而導(dǎo)致副作用和功效喪失，因為“你一直踩著汽車的油門”。

該公司開創(chuàng)了一種新的免疫療法，這種免疫療法基于雙環(huán)肽(bicyclic peptides)，這是一種大小為9至15個氨基酸的合成肽與小型中心分子支架相連。

肽往往不受歡迎，因為它們通常不如抗體特異。但該公司已吸引阿斯利康為開發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病和代謝疾病候選藥物提供超過10億歐元的資金。

Lee強(qiáng)調(diào)，雙環(huán)肽比抗體小得多并且能夠快速穿透腫瘤。因此，它可以發(fā)揮其作用而不必依賴于體內(nèi)長循環(huán)半衰期。研究藥物目前正處于第一階段測試中。BDC最終能否勝過有希望的ADC嗎？我們將不得不等待，看看它們是否像公司所說的那樣在臨床工作得很好。

2.細(xì)胞療法

不同于血液腫瘤，CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤的應(yīng)用面臨著更為復(fù)雜的TME。很多時候，我們更注重于直接對腫瘤細(xì)胞的攻擊，對腫瘤細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境的研究相對較少。CAR-T在實體瘤治療方面進(jìn)展緩慢，其中一個原因就是TME對CAR-T的免疫抑制作用使得其不能產(chǎn)生好的治療效果。

而腫瘤細(xì)胞與其周圍基質(zhì)之間動態(tài)的相互作用導(dǎo)致實體瘤的形成、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及耐藥的產(chǎn)生。過往的研究表明，腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)的關(guān)鍵組份有利于腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，近年來研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤基質(zhì)同時也影響抗腫瘤的免疫效應(yīng)，由此可知，在有效的T細(xì)胞治療腫瘤的過程中，靶向相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞同樣是非常必要的。

其中，F(xiàn)AP(成纖維細(xì)胞激活蛋白，蛋白切割酶)的蛋白質(zhì)在形成基質(zhì)的物理性質(zhì)中起著重要的作用。2017年，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺組織相比，F(xiàn)AP在胰腺腫瘤中過度表達(dá)。而且FAP的高表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān)。當(dāng)他們在具有該疾病的小鼠模型中刪除編碼FAP蛋白質(zhì)的基因時，小鼠的壽命得到了顯著延長，并且有效減少了腫瘤向其他器官的擴(kuò)散。已有臨床前研究表明，靶向FAP CAR-T療法抑制了腫瘤的形成，降低了腫瘤血管密度，破壞了腫瘤細(xì)胞的空間取向。

3.溶瘤病毒

溶瘤病毒可以將腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)募集到腫瘤微環(huán)境中，從而可以改變腫瘤的免疫排斥和免疫耗竭。此外，溶瘤病毒有助于維持效應(yīng)TIL表型，從而可能逆轉(zhuǎn)免疫浸潤微環(huán)境中的免疫抑制。

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)癌癥免疫學(xué)和免疫調(diào)節(jié)首席科學(xué)家Philipp Mueller博士說：“隨著我們對檢查點抑制有了更多的了解，我們明白它并不是對每個人都有效的。根據(jù)腫瘤適應(yīng)癥的不同，大約10%的患者能從中受益，但仍有大多數(shù)患者沒有獲得很大的好處。”

勃林格殷格翰正在進(jìn)行一項溶瘤病毒的臨床前測試，這是一種攜帶改良糖蛋白的水皰性口炎病毒，即VSV-GP。這種VSV-GP選擇性地靶向癌細(xì)胞，該公司希望它能使那些對檢查點療法無反應(yīng)的患者受益。這部分患者通?；加兴^的“冷腫瘤”，其通常具有低水平的突變并且表達(dá)很少的新生抗原(neoantigen)。

“癌細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)途徑存在缺陷，易受病毒感染，”Mueller解釋說。溶瘤病毒療法的目的是使病毒選擇性地穿透并攻擊腫瘤細(xì)胞而不影響健康組織，誘導(dǎo)患者的免疫系統(tǒng)激活以對抗腫瘤。

去年11月，牛津大學(xué)和PsiOxus Therapeutics的研究人員以臨床階段溶瘤病毒enadenotucirev為基礎(chǔ)，設(shè)計了一種編碼BiTE(雙特異性T細(xì)胞銜接器， bispecific T-cell engager)的溶瘤病毒，能同時靶向癌細(xì)胞和免疫抑制性基質(zhì)細(xì)胞。該項研究發(fā)表在Cancer Research上。

這也是科學(xué)家首次以這種方式特異性靶向?qū)嶓w瘤中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞。研究人員表示，如果進(jìn)一步的安全性測試成功，最早可在今年進(jìn)行臨床試驗。

4.聯(lián)合療法

TME也可能是改善現(xiàn)有治療方法的關(guān)鍵。

溶瘤病毒聯(lián)合檢查點抑制劑的賽道火熱，因為溶瘤病毒被認(rèn)為是一種開啟局部免疫反應(yīng)以“加熱”腫瘤的手段，這對于檢查點抑制劑來說，簡直就是雪中送炭，該組合有望應(yīng)用到更多的癌癥類型。此外，潛在的組合還包括CAR-T細(xì)胞療法與溶瘤病毒的聯(lián)合等。

例如，2019年2月20日，Mustang Bio公司和全國兒童醫(yī)院(Nationwide Children’s Hospital)合作并簽訂了一項全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的MB-101(IL13Rα2特異性CAR)和C134的組合治療。

Abcam定制服務(wù)主管Jamie Campbell表示，針對患者的聯(lián)合治療是靶向TME的主要趨勢。我認(rèn)為單一療法不會成為常態(tài)。他解釋說，重復(fù)或三次治療將是未來的常態(tài)，因此擁有高質(zhì)量的試劑是顯示這些昂貴藥物如預(yù)期效果的核心。Abcam為針對TME的制藥公司提供用于研究、藥物發(fā)現(xiàn)和診斷的試劑和工具。

他指出的另一個趨勢是，客戶希望試劑能作為一組患者是否會從特定治療中受益的指標(biāo)。他解釋說，由于基于抗體和蛋白質(zhì)的治療方法比小分子方法更昂貴，因此有必要證明新藥將是有效的。

之所以存在這些趨勢，一個重要原因是第一代癌癥免疫療法的有限成功，即檢查點抑制劑和嵌合抗原受體(CAR)療法。最初，這些免疫療法產(chǎn)生了極大的熱情。例如，2013年，癌癥免疫治療被Science雜志評為年度突破。對癌癥免疫治療的興趣仍然很高，但開發(fā)人員越來越意識到很多患者中包括副作用、部分反應(yīng)和缺乏療效在內(nèi)的挑戰(zhàn)。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國際研討會

http://meeting.bioon.com/2019cell-therapies？__token=liaodefeng