TCR2Therapeutics是一家臨床階段免疫治療公司，為癌癥患者開發(fā)下一代新型T細(xì)胞療法，2019年5月7日宣布在Nature Communications上發(fā)布臨床前數(shù)據(jù)。該論文的題目是“合成的TRuC受體與完整的T細(xì)胞受體結(jié)合，具有有效的抗腫瘤反應(yīng)”，并在幾種小鼠模型中顯示該公司專有的T細(xì)胞受體與CAR-T細(xì)胞治療相比具有更高的抗腫瘤活性 。該發(fā)現(xiàn)表明TRuC-T和CAR-T細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)存在顯著差異。

“我們報(bào)道，基于抗體的結(jié)合域與TCR亞基的融合可以有效地重編程完整的TCR復(fù)合物，以識(shí)別獨(dú)立于人白細(xì)胞抗原或HLA的腫瘤表面抗原。與CAR不同的是，我們的TRuC變體為天然TCR復(fù)合物的功能組分，并且在不使用額外的共刺激結(jié)構(gòu)域的情況下引發(fā)有效的抗腫瘤反應(yīng)。值得注意的是，TRuC-T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子明顯少于CAR-T細(xì)胞，具有更好的安全性，“國(guó)際知名的癌癥免疫學(xué)家Patrick A. Baeuerle博士說(shuō)，（他擁有TCR2的專利權(quán)，也是MPM Capital的執(zhí)行合伙人，TCR2董事會(huì)成員，也是該研究的主要作者）

“我們的臨床前研究結(jié)果表明，通過(guò)完整TCR的TRuC-T細(xì)胞激活和信號(hào)傳導(dǎo)可以增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)局部和播散性腫瘤的效果。相對(duì)于CAR-T細(xì)胞而言，卓越的性能可能與更好的腫瘤穿透性、更長(zhǎng)的持久性和腫瘤微環(huán)境對(duì)TRuC-T細(xì)胞的消耗更少有關(guān)，“Baeuerle博士補(bǔ)充說(shuō)。

TCR的六個(gè)亞基中的每一個(gè)及其磷酸化基序（ITAM）在T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮獨(dú)特且關(guān)鍵的作用。通過(guò)利用完整的TCR復(fù)合物，T細(xì)胞可以釋放其全面的抗癌基因，其全部對(duì)于克服實(shí)體瘤的惡劣免疫抑制微環(huán)境尤其重要。

TCR是六個(gè)不同亞基的復(fù)合物，其以不同但協(xié)調(diào)的方式彼此相互作用以確定T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量。與CAR-T細(xì)胞相比，利用整個(gè)TCR的過(guò)繼性T細(xì)胞療法迄今在治療實(shí)體瘤方面取得了更大的成功。

然而，目前的TCR療法依賴于匹配HLA，這限制了患者的類型并減緩了患者的招募。TCR2專有的TRuC平臺(tái)通過(guò)與表面靶標(biāo)結(jié)合的HLA非依賴性抗體解決了這一局限性。與CAR-T細(xì)胞不同，TRuC-T細(xì)胞受益于TCR復(fù)合物的所有調(diào)節(jié)元件，以獲得強(qiáng)大且良好控制的抗腫瘤反應(yīng)。

與CAR-T相比，TRuC T細(xì)胞具有以下優(yōu)勢(shì)：

1.增強(qiáng)的信號(hào)傳導(dǎo)

由于整個(gè)TCR信號(hào)復(fù)合物的參與，TRuC T可以更快地遷移到腫瘤、更快的腫瘤殺傷、降低細(xì)胞因子的釋放

2.有效率的作用機(jī)制：增加代謝健康、持久性更強(qiáng)、增強(qiáng)腫瘤穿透、記憶表型

3.TRuC-T細(xì)胞平臺(tái)的多功能性

在不需要HLA匹配的情況下滿足廣泛的患者群體，并通過(guò)各種增強(qiáng)功能對(duì)我們的TRuC-T細(xì)胞進(jìn)行編程，包括：雙重TRuC-T細(xì)胞 - 同時(shí)靶向多種腫瘤抗原；“現(xiàn)成的”同種異體TRuC-T細(xì)胞 - 提高治療成本和便利性；配件 - 避免腫瘤微環(huán)境的抑制作用。

NSCLC：非小細(xì)胞肺癌，MPM：惡性胸膜/腹膜間皮瘤，aALL：成人急性淋巴細(xì)胞白血病，DLBCL：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，NHL：其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，包括濾泡性淋巴瘤（FL） ，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）。

其中，最先進(jìn)的TRuC-T細(xì)胞候選產(chǎn)品是TC-210，其靶向間皮素陽(yáng)性實(shí)體瘤。雖然它在正常組織中的表達(dá)低，但是間皮素在許多實(shí)體瘤中高度表達(dá)。FDA于2019年1月批準(zhǔn)了TC-210 IND，已開始1/2期臨床試驗(yàn)。

還有正在開發(fā)雙重TRuC-T細(xì)胞，包括TC-310和TC-410程序，旨在通過(guò)靶向多種癌抗原來(lái)降低實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤中抗原逃逸的可能性。這些第二代TRuC-T細(xì)胞也能夠利用平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)增強(qiáng)以抵抗惡劣的腫瘤微環(huán)境。

“我們首次公布的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了有可能克服現(xiàn)有T細(xì)胞療法局限性的TRuC-T細(xì)胞平臺(tái)，”TCR2Therapeutics公司總裁兼首席執(zhí)行官Garry Menzel博士說(shuō)?！拔覀兿Ｍㄟ^(guò)一個(gè)獨(dú)立于HLA的完整TCR發(fā)出信號(hào)，以更高的療效和安全性改變血源性和實(shí)體瘤的治療方法。最近我們的TRuC-T細(xì)胞計(jì)劃TC-210啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)，并將一系列其他治療方法推向臨床。”(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)

http://meeting.bioon.com/2019cell-therapies？__token=liaodefeng