為過繼性免疫療法設(shè)計的人工受體需要具備雙重功能：抗原識別和激活經(jīng)過重編程的效應(yīng)T細(xì)胞的裂解性復(fù)合物（lytic machinery）的能力。通過這種方式，CAR-T細(xì)胞將它們的細(xì)胞殺傷作用傳遞給表達(dá)靶腫瘤抗原的癌細(xì)胞，從而繞過HLA限制性抗原識別的限制。不斷發(fā)展的技術(shù)已提出了一系列可溶性和細(xì)胞“免疫武器（immunological weapons）”來殺死腫瘤細(xì)胞；它們包括識別腫瘤細(xì)胞表面上的腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體和腫瘤特異性T細(xì)胞表面上表達(dá)的免疫細(xì)胞檢查點抑制受體。為了維持經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞傳遞的信號的質(zhì)量、強度和持續(xù)時間，一系列強大的嵌合抗原受體（CAR）被設(shè)計出來用于特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，同時將脫靶毒性最小化。細(xì)胞免疫武器在治愈白血病方面表現(xiàn)出明顯的效果，但是在治療實體瘤方面表現(xiàn)出有限的效果和持久性。針對免疫檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞免疫療法的一般經(jīng)驗已確定了一系列變量、弱點和優(yōu)勢，從而影響了腫瘤疾病的臨床結(jié)果。在一篇新的綜述類型論文中，來自意大利羅馬第一大學(xué)和羅馬第三大學(xué)的研究人員針對這些方面進(jìn)行了概述，旨在確定當(dāng)前仍然“缺失的策略”來對抗上皮癌。相關(guān)論文發(fā)表在2019年4月的International Journal of Molecular Sciences期刊上，論文標(biāo)題為“CAR-T with License to Kill Solid Tumors in Search of a Winning Strategy”。
圖片來自International Journal of Molecular Sciences, 2019, doi:10.3390/ijms20081903。 
直到不久前，癌癥治療的重點在于使用最大治療劑量（MTD）的化療和放療來殺死腫瘤細(xì)胞的假設(shè)，結(jié)果有時令人沮喪，有時令人鼓舞，但是都伴有毒副作用和一般免疫受損狀態(tài)的后遺癥。

免疫檢查點抑制劑（ICI）在臨床中的引入以及CAR-T細(xì)胞療法在治療血液腫瘤中的出色結(jié)果已徹底改變了免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的整個局面，這表明免疫治療是癌癥治療的一種不可分割的強有力工具。

這一觀點顛覆了以往直接殺死腫瘤細(xì)胞的模式，支持更復(fù)雜的治療方法，即利用免疫系統(tǒng)---特別是T細(xì)胞---的內(nèi)在能力來識別和殺死癌細(xì)胞。明顯的是，當(dāng)與具有免疫調(diào)節(jié)能力的其他療法組合使用時，免疫療法具有更好的抗腫瘤結(jié)果。理想的治療方法必須在殺死壞細(xì)胞（癌細(xì)胞）和維持好細(xì)胞（免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）之間進(jìn)行權(quán)衡，以確定所需的效果和不想要的效果。

截至2018年6月，對利用CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的療效進(jìn)行的統(tǒng)薈萃分析表明CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的合并反應(yīng)率達(dá)到9%，其中對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療效果最好（反應(yīng)率為33%）。

雖然這些令人鼓舞的結(jié)果，CAR-T細(xì)胞工程對于治療實體瘤還需要進(jìn)一步的發(fā)展，總的方向是促進(jìn)免疫細(xì)胞的招募、保護(hù)和激活，從而有可能消滅它們的目標(biāo)。另一方面，有必要制定旨在減輕腫瘤負(fù)擔(dān)的協(xié)同多任務(wù)療法；避免腫瘤血管生成；增加新抗原的釋放以便刺激免疫反應(yīng)；維持健康的免疫細(xì)胞區(qū)室以獲得最佳的CAR-T細(xì)胞反應(yīng)，同時減少免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量和活性。

令人滿意的免疫系統(tǒng)激活取決于多個參數(shù)。它們中的一些參數(shù)通常取決于年齡、肥胖和性激素，這些性激素通過誘導(dǎo)促炎狀態(tài)，維持抑制性的未成熟骨髓細(xì)胞的生長和增殖。更重要的是免疫系統(tǒng)的整體適應(yīng)性和腫瘤的生物學(xué)特性；它們一起通過多種方式確定腫瘤部位的浸潤性免疫細(xì)胞組成及其微環(huán)境中的炎性/免疫反應(yīng)的特征。

是否有可能將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷?/span>腫瘤？這已在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中得到證實。在抗EGFRvIII CAR-T細(xì)胞輸注之前和之后的T細(xì)胞受體（TCR）克隆性分析揭示了通過趨化因子產(chǎn)生大規(guī)模地招募內(nèi)源性的非修飾T細(xì)胞，這表明免疫系統(tǒng)對增加的新抗原產(chǎn)生作出反應(yīng)而受到良好的激活。盡管這是有意識的，但是這提供了將免疫檢查點抑制劑與過繼性CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合的合理性。

CAR的設(shè)計具有無限的潛力，而且充足的觀察可能有助于未來的CAR設(shè)計，無論是它的胞外結(jié)構(gòu)域還是它的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域經(jīng)設(shè)計后可維持較低分化的T細(xì)胞表型，具有增強的能力和下降的衰竭傾向。對成功用CAR-T細(xì)胞治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示出IL-6/STAT3信號通路的通用激活模式，這可通過IL-6、IL-17、IL-22、IL-31和CCL20的增加產(chǎn)生揭示出來。這為設(shè)計能夠維持和最大化T細(xì)胞功能以促進(jìn)臨床上強效的記憶T細(xì)胞增殖的新型胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域提供了合理性。

抗原丟失，或僅僅是它的下調(diào)，已激發(fā)了人們開發(fā)靶向一種以上抗原的CAR。在“通用CAR”中，CD16-CR似乎提供了一種利用CAR-T治療實體瘤的最可靠方法，這是因為它能夠?qū)細(xì)胞重定向與單抗的治療活性相結(jié)合，從而可能在新的腫瘤表型出現(xiàn)時快速地變更靶抗原，以及可能利用B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG對抗腫瘤抗原。 

另一個需要加以考慮的方面是如何最大化CAR-T細(xì)胞在不友好的抑制性腫瘤微環(huán)境中的活性。令人鼓舞的結(jié)果來自IDO抑制劑（氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺），經(jīng)證實它們可增強CAR-T細(xì)胞對抗CD19 B細(xì)胞白血病的療效，而且目前正在臨床試驗中進(jìn)行評估。如果得到驗證的話，那么這種初步的信息將為組合使用這兩種免疫療法提供良好的理由。

CAR-T細(xì)胞經(jīng)過基因改造后已在腫瘤部位分泌和遞送PD-1、CTLA-4或PD-L1抗體。這種策略已在小鼠模型中顯示出有希望的結(jié)果，并且在針對表達(dá)MUC1、EGFR、EGFRvIII和間皮素的腫瘤的臨床試驗中已被采用。這種組合使用有潛力抵消CD8+腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）、CAR-T細(xì)胞和其他在腫瘤部位聚集的免疫細(xì)胞的衰竭。

最后的一個考慮因素是通用CAR和免疫檢查點抑制劑。盡管仍然是推測性的，但是通過阻斷免疫檢查點PD-L1的單抗將經(jīng)過基因改造后表達(dá)CD16-CR的T細(xì)胞重定向到腫瘤細(xì)胞中，這就為至少在選定的癌癥類型中組合使用免疫檢查點抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法提供進(jìn)一步的可能性。這將具有通過阻斷SHP2介導(dǎo)的近端TCR信號傳感蛋白的去磷酸化來最大化T細(xì)胞反應(yīng)性的優(yōu)點，同時在經(jīng)過CD16-CR轉(zhuǎn)導(dǎo)后對抗PD-L1+癌細(xì)胞的T細(xì)胞中觸發(fā)類似ADCC（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）的活性，但是在這方面還沒有人做過任何實驗。

從這個角度來看，如何讓患者接受免疫治療：治療組合還是依序治療？根據(jù)特定的腫瘤類型和它們起作用的癌癥-免疫周期的階段，這將取決于藥物特異性的免疫效應(yīng)。

總之，從最近完成的和正在進(jìn)行的免疫腫瘤學(xué)臨床試驗累積的大量信息已在免疫療法的個性化方面取得了顯著進(jìn)步。盡管如此，只有少數(shù)試驗在臨床實踐中給出了有意義的見解，并且必須開展更多的研究工作才能讓患者獲益最大化。利用過繼性CAR-T細(xì)胞療法治療實體瘤的前景才剛剛開始，這一前景主要是由多任務(wù)聯(lián)合治療的跨學(xué)科方法所主導(dǎo)的。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會議 2019（第十屆）細(xì)胞治療國際研討會

http://meeting.bioon.com/2019cell-therapies?__token=liaodefeng