Lieselotte Cnops、Kevin K. Ari ？n 等人經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，埃博拉（Ebola）病毒的商業(yè)化測(cè)試非常少見(jiàn)，其中一個(gè)原因是持續(xù)性的投資非常少。

剛果民主共和國(guó)發(fā)生了自 1976 年以來(lái)最嚴(yán)重的埃博拉疫情爆發(fā)。這是全球有史以來(lái)最嚴(yán)重的埃博拉疫情之一，嚴(yán)重程度僅次于 2014-2016 年間的西非埃博拉疫情，且由于沖突、政治不穩(wěn)定、基礎(chǔ)設(shè)施薄弱和社會(huì)經(jīng)濟(jì)方面的不足，可能升級(jí)為更嚴(yán)重的危機(jī)。

迄今為止爆發(fā)的最大規(guī)模的埃博拉疫情（從 2014 年到 2016 年，發(fā)生在西非）刺激了包括加利福尼亞州的 Cepheid 和德國(guó)的 Altona 在內(nèi)的公司開(kāi)發(fā)新的診斷方法。目前已有 14 項(xiàng)測(cè)試獲得 FDA 和 / 或 WHO 的批準(zhǔn)。

然而，試圖阻止疫情繼續(xù)擴(kuò)大的衛(wèi)生工作者和組織無(wú)法足夠快地獲得診斷測(cè)試。即使有國(guó)際捐助者的資金可用于支付這些項(xiàng)目，但實(shí)驗(yàn)室或保健中心的工作人員要拿到這些測(cè)試，也需要 2-8 周。

埃博拉有兩種類型的診斷測(cè)試?？焖僭\斷測(cè)試檢測(cè)的是一種病毒蛋白；基于聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction， PCR）的測(cè)試則鑒定病毒的基因組物質(zhì)。通過(guò)在線訂單，給制造商寫(xiě)郵件，以及搜索他們的網(wǎng)站，我們發(fā)現(xiàn)，在公司提供的、獲批的測(cè)試產(chǎn)品中，只有 4 個(gè)是有現(xiàn)貨的（見(jiàn)文后 “有哪些埃博拉診斷試劑？”）。這 4 種全都是基于 PCR 的測(cè)試。位于賓夕法尼亞州伯利恒的 OraSure Technologies 公司已將其快速診斷測(cè)試 OraQuick 提供給 WHO 和美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（US Centers for Disease Control and Prevention， CDC），這些中心正在向衛(wèi)生工作者分發(fā)這些診斷試劑。但其他買(mǎi)家無(wú)法獲得 OraQuick。

我們的分析表明，在 2014-16 年西非疫情期間開(kāi)發(fā)并獲得批準(zhǔn)的公司提供的測(cè)試中，只有少數(shù)幾家之后仍然繼續(xù)研究并擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。事實(shí)上，我們實(shí)驗(yàn)室是其中一種埃博拉診斷測(cè)試的共同開(kāi)發(fā)者，后來(lái)因?yàn)橹圃焐虥Q定專注于腫瘤學(xué)，因此不再銷售這種診斷試劑盒。

診斷是控制疫情的基礎(chǔ)。如果沒(méi)有這樣的測(cè)試，就無(wú)法追蹤患者是否感染了其他人，病毒是否存在于幸存者中，以及是否需要調(diào)查死亡原因。我們認(rèn)為，需要評(píng)估各種埃博拉診斷方法，并優(yōu)先考慮最佳方法。最重要的是，必須鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)人員在疫情爆發(fā)期間和之后持續(xù)地開(kāi)發(fā)診斷工具，防止下次疫情來(lái)臨時(shí)沒(méi)有可用的診斷測(cè)試。

2014 年 8 月，在西非埃博拉疫情爆發(fā)近六個(gè)月（導(dǎo)致超過(guò) 1.1 萬(wàn)人喪生）后，FDA 為埃博拉診斷測(cè)試制定了 “緊急使用授權(quán)” 程序。它允許未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品在緊急情況下使用——在沒(méi)有可用替代品時(shí)用于診斷、治療或預(yù)防嚴(yán)重疾病或病癥。

接下來(lái)的一個(gè)月，世界衛(wèi)生組織發(fā)起了緊急使用評(píng)估和上市程序，以便在公共衛(wèi)生事件中更快地審查診斷。它還呼吁制造商開(kāi)發(fā)易于使用、甚至當(dāng)場(chǎng)出結(jié)果的診斷方法，并且便于在缺乏衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施和訓(xùn)練有素的人員的國(guó)家使用，提供快速檢測(cè)結(jié)果。

隨著疫情的爆發(fā)，研究人員、制造商和其他組織，如創(chuàng)新新診斷基金會(huì)（Foundation for Innovative New Diagnostics， FIND）和無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織（Médecins Sans Frontières， MSF， 無(wú)國(guó)界醫(yī)生，也稱 Doctors Without Borders），都在努力加速開(kāi)發(fā)、評(píng)估、生產(chǎn)和部署埃博拉病毒診斷。在接下來(lái)的兩年中，FDA 批準(zhǔn)了 11 項(xiàng)測(cè)試，WHO 批準(zhǔn)了 7 項(xiàng)（見(jiàn)文后 “成功案例”）。

剛果民主共和國(guó)的衛(wèi)生工作者不需要進(jìn)行 14 種不同的埃博拉測(cè)試。他們需要的是一系列可靠、易于使用、基于 PCR 的，最重要的是能持續(xù)供應(yīng)的快速診斷測(cè)試。為什么獲批公司提供的埃博拉診斷試劑的庫(kù)存和銷售這么少？

這是因?yàn)榘２├炔豢深A(yù)測(cè)的傳染病開(kāi)發(fā)診斷方法對(duì)制造商來(lái)說(shuō)是一種高風(fēng)險(xiǎn)的策略。瘧疾和肺結(jié)核等疾病長(zhǎng)期需要數(shù)百萬(wàn)次檢測(cè)，相比之下，埃博拉等病毒性出血熱（haemorrhagic fever）的檢測(cè)需求非常小——即使在通常影響數(shù)百或數(shù)千人的疫情爆發(fā)期間也是如此。這意味著生產(chǎn)試劑、儲(chǔ)存原材料和最終產(chǎn)品以及解決后勤和分銷挑戰(zhàn)的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)銷售收益。

隨著西非埃博拉疫情的結(jié)束，公眾對(duì)于埃博拉病毒的擔(dān)憂減弱，開(kāi)發(fā)埃博拉病毒檢測(cè)試劑的公司可獲得公共和私人資金也隨之減少。即使在緊急情況下，公司也很難獲得足夠的樣本來(lái)評(píng)估他們的測(cè)試。由于受感染的人越來(lái)越少，現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估測(cè)試變得更加困難，且更難獲得國(guó)家和地方分享和運(yùn)輸臨床標(biāo)本的權(quán)限。

我們認(rèn)為迫切需要采取兩項(xiàng)行動(dòng)來(lái)改善診斷的可用性——無(wú)論是在當(dāng)前的剛果埃博拉疫情中，還是未來(lái)的危機(jī)中。

評(píng)估特定診斷并確定其優(yōu)先級(jí)。相關(guān)機(jī)構(gòu)需要評(píng)估檢測(cè)試劑，并挑選出最好的產(chǎn)品。對(duì)于埃博拉病毒，衛(wèi)生工作者需要進(jìn)行兩到三次基于 PCR 的測(cè)試和兩到三次快速診斷測(cè)試，這些測(cè)試可用于資源稀缺的熱帶環(huán)境?；?PCR 的測(cè)試往往更準(zhǔn)確，因此在有必要的基礎(chǔ)設(shè)施和專業(yè)知識(shí)的情況下，可優(yōu)先選擇這種檢測(cè)試劑。鑒于快速診斷測(cè)試更容易進(jìn)行，因此更容易在現(xiàn)場(chǎng)使用。多個(gè)制造商之間的競(jìng)爭(zhēng)可以降低價(jià)格，并且如果一個(gè)供應(yīng)商出現(xiàn)問(wèn)題，其它替代選項(xiàng)可以提供保障。

為了最大限度地提高衛(wèi)生工作者在流行病中做出正確診斷的概率，理想的檢測(cè)試劑需要能同時(shí)識(shí)別導(dǎo)致類似癥狀的病原體。對(duì)于埃博拉病毒，可能的類似病原體是其它埃博拉病毒株，如蘇丹或 Bundibugyo 病毒；導(dǎo)致瘧疾的原生動(dòng)物；或其它出血熱病毒，如馬爾堡和黃熱病。

在選擇最優(yōu)秀的檢測(cè)產(chǎn)品時(shí)，除了現(xiàn)場(chǎng)的可靠性和易用性之外，還需要考慮各種因素——例如相關(guān)的基礎(chǔ)設(shè)施是否已經(jīng)存在。事實(shí)上為了檢測(cè) HIV 和多重耐藥結(jié)核病，非洲各實(shí)驗(yàn)室早已安裝了數(shù)千臺(tái) PCR GeneXpert 機(jī)器——這些設(shè)備可用于檢測(cè)埃博拉病毒。雖然這些機(jī)器并不總是位于埃博拉疫情爆發(fā)的地方，但人們習(xí)慣于使用這些儀器來(lái)檢測(cè)病毒。實(shí)際上，最近的兩次剛果埃博拉疫情爆發(fā)中，這些儀器都發(fā)揮了重要作用。

激勵(lì)診斷試劑開(kāi)發(fā)者。許多計(jì)劃表明，可以通過(guò)激勵(lì)措施鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)主要影響低收入和中等收入國(guó)家（low- and middle-income countries， LMICs）的傳染病診斷方法。例如，2006 年，多虧 FIND 采用數(shù)百萬(wàn)美元的捐助資金，使得低、中收入國(guó)家安裝 GeneXpert PCR 平臺(tái)的成本僅僅是原始成本的一半。我們還需要更多此類計(jì)劃——特別是那些關(guān)注疾病爆發(fā)的計(jì)劃。

更多的監(jiān)控投資可能是為開(kāi)發(fā)商和制造商確保市場(chǎng)的另一種方式。例如，在整個(gè)中非和西非建立針對(duì)病毒性出血熱的國(guó)家和區(qū)域監(jiān)測(cè)計(jì)劃將需要數(shù)千次診斷測(cè)試。在烏干達(dá)，自 2010 年以來(lái)，國(guó)家監(jiān)測(cè)計(jì)劃確認(rèn)了 16 起獨(dú)立的病毒性出血熱暴發(fā)，將疫情應(yīng)對(duì)的時(shí)間從 2-3 周減少到 1-3 天，這直接讓爆發(fā)時(shí)間縮短，降低了疫情的嚴(yán)重程度。

從疫苗界也可以學(xué)到很多東西。例如，公共衛(wèi)生組織和政府機(jī)構(gòu)可能會(huì)承諾在獲得許可之前購(gòu)買(mǎi)疫苗。這為疫苗行業(yè)提供了重要的激勵(lì)，其中許可仍然是最大的制度障礙。例如，2016 年，日內(nèi)瓦疫苗聯(lián)盟 Gavi 宣布向制造商默克公司支付 500 萬(wàn)美元，以確保向西非人民提供 30 萬(wàn)劑 VSV 埃博拉疫苗。疫苗在該階段尚未得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。相關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)該采取類似的措施，推動(dòng)診斷試劑的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)。

在中低收入國(guó)家部署診斷和監(jiān)測(cè)方案需要持續(xù)的資金，資金可能來(lái)自國(guó)際組織和資助者，如聯(lián)合國(guó)和非洲疾病控制和預(yù)防中心、G20 國(guó)家的衛(wèi)生部、公私伙伴關(guān)系和風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家的政府。而且，就疫苗而言，我們認(rèn)為需要某種全球聯(lián)盟。

FIND 于 2017 年推出了流行病預(yù)防診斷戰(zhàn)略（Diagnostics for Epidemic Preparedness），旨在簡(jiǎn)化診斷的開(kāi)發(fā)。但在我們看來(lái)，該戰(zhàn)略缺乏必要的資金支持來(lái)召集利益相關(guān)者就此達(dá)成一致，共同努力。自 2016 年以來(lái)，挪威奧斯陸的流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations， CEPI）已制定了針對(duì)流行病疫苗的優(yōu)先清單。它還與資助者聯(lián)絡(luò)，幫助將有希望的 LMIC 候選疫苗推向臨床試驗(yàn)。我們敦促 CEPI 將診斷納入其計(jì)劃。

總之，這些措施將有助于確保在一次爆發(fā)期間進(jìn)行的投資不會(huì)浪費(fèi)。我們必須持續(xù)這種策略，繼續(xù)努力，以便它們能夠幫助人們應(yīng)對(duì)下一次危機(jī)。

有哪些埃博拉診斷試劑？

我們咨詢了制造商，并瀏覽了相關(guān)網(wǎng)站，試圖了解為什么剛果民主共和國(guó)的衛(wèi)生工作者很難拿到診斷試劑。 在我們的分析中，我們專注于經(jīng)過(guò) FDA 等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的埃博拉診斷試劑。我們只能從美國(guó) CDC 或美國(guó)國(guó)防部（Department of Defense）實(shí)驗(yàn)室獲得 3 種測(cè)試。我們通過(guò)網(wǎng)絡(luò)檢索，整理了已獲批準(zhǔn)的診斷試劑的名稱和制造商。我們給各個(gè)公司下了在線訂單，并發(fā)了郵件咨詢每個(gè)提供商可以提供多少套試劑。我們還詢問(wèn)了保質(zhì)期、成本，以及寄送到我們位于比利時(shí)的實(shí)驗(yàn)室所需的時(shí)間（該實(shí)驗(yàn)室主要研究熱帶傳染病，包括埃博拉病毒，并且是這些公司在歐盟的代表客戶）。 在我們調(diào)查的 7 個(gè)基于 PCR 的測(cè)試中，只有 4 個(gè)是隨時(shí)可用的——這意味著它們可以在不到兩周內(nèi)送到我們的實(shí)驗(yàn)室。其他公司要么沒(méi)有回復(fù)我們的在線訂單，要么告知我們需要等待 14 周（表 1）。 4 種埃博拉病毒的快速診斷測(cè)試已獲批準(zhǔn)。由于未公開(kāi)的原因，一個(gè)制造商要求在 2018 年 5 月將其從批準(zhǔn)的診斷清單中刪除。OraQuick 可供剛果民主共和國(guó)的衛(wèi)生工作者使用，但可僅由疾病預(yù)防控制中心或 WHO 提供。對(duì)于剩下的兩個(gè)測(cè)試，我們沒(méi)有收到任何回復(fù)，也無(wú)法在制造商的網(wǎng)站上找到有關(guān)價(jià)格、運(yùn)輸時(shí)間或保質(zhì)期的信息。

成功案例

WHO 批準(zhǔn)的首個(gè)埃博拉診斷試驗(yàn)是由德國(guó)漢堡的 Altona Diagnostics 公司開(kāi)發(fā)的 PCR 試劑盒。在過(guò)去的 20 年中，該公司開(kāi)發(fā)并商業(yè)化了近 50 種分子診斷檢測(cè)方法，以應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的傳染病。 Altona 的成功部分歸功于其與 Bernhard Nocht 熱帶醫(yī)學(xué)研究中心（Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine）等研究中心的密切聯(lián)系。這些合作使該公司在熱帶和新興傳染病市場(chǎng)上專業(yè)性極強(qiáng)。而且由于 Altona 的診斷試劑盒的主要部件都由該公司自己生產(chǎn)，因此 Altona 可以迅速提高產(chǎn)量。 盡管如此，要將該診斷試劑送到在埃博拉疫情和其它不良環(huán)境中工作的衛(wèi)生工作者手里，依然困難重重。問(wèn)題包括：需要從人的血漿中提取埃博拉病毒 RNA，以及檢測(cè)試劑的存儲(chǔ)和運(yùn)輸都需要在冷凍狀態(tài)下進(jìn)行。令人鼓舞的是，該公司計(jì)劃將其幾種分析方法整合到一個(gè)系統(tǒng)中，該系統(tǒng)可以在現(xiàn)場(chǎng)使用，以同時(shí)識(shí)別多種病原體。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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