蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien Award）被公認(rèn)為制藥和生物醫(yī)療行業(yè)的最高榮譽(yù)，旨在褒獎(jiǎng)醫(yī)療、科學(xué)在研究與創(chuàng)新領(lǐng)域所取得的卓越貢獻(xiàn)，被譽(yù)為“醫(yī)藥界的諾貝爾獎(jiǎng)”。為了幫助大家更加深入地了解這些優(yōu)秀的醫(yī)療器械產(chǎn)品，思宇特別推出“蓋倫獎(jiǎng)提名醫(yī)械詳解專題”，從臨床、技術(shù)、市場(chǎng)等多個(gè)角度，深入拆解獲得蓋倫獎(jiǎng)提名的創(chuàng)新醫(yī)械。

本文將為大家介紹用于腫瘤伴隨診斷的FoundationOneCDx。該創(chuàng)新產(chǎn)品能夠極大提升腫瘤伴隨診斷的效率和準(zhǔn)確性，為用藥方案提供富有價(jià)值的信息和指導(dǎo)建議，可以說是癌癥患者的又一大福音。其雄厚的樣本與數(shù)據(jù)和強(qiáng)大的生物信息算法，也為人類和腫瘤的無盡戰(zhàn)爭(zhēng)提供了強(qiáng)有力的武器。

foundation medicine公司LOGO

一、Foundation Medicine是何方神圣？

2018年6月19日，瑞士制藥巨頭羅氏公司（Roche）以24億美元(合人民幣155億元)收購余下的Foundation Medicine全部在外流通股份。而其實(shí)早在2015年1月，羅氏公司就已入股Foundation Medicine，出資10.4億美元共獲得Foundation Medicine56%的股份，作為主要股東之一參與公司的日常管理。

羅氏（Roche）公司

蘋果創(chuàng)辦人喬布斯也曾花 10 萬美元在 Foundation Medicine 進(jìn)行癌癥基因檢測(cè)，這令該公司名聲大噪。Foundation Medicine還曾經(jīng)拿到Google Ventures 和 Bill Gates 貢獻(xiàn)的 1 億美元融資。

Foundation Medicine大樓

作為一個(gè)2009年11月才成立的年輕公司，F(xiàn)oundation Medicine究竟做了什么，使得其產(chǎn)品能在今年獲得蓋倫獎(jiǎng)提名？又使得Google、喬布斯、比爾蓋茨如此青睞？并能讓巨頭羅氏如此看重，不惜斥巨資將其完全徹底地納入麾下？

二、腫瘤異質(zhì)性為精準(zhǔn)醫(yī)療造成的難題

精準(zhǔn)醫(yī)療是老生常談的主題，充分考慮患者自身因素并和藥物治療相結(jié)合是精準(zhǔn)醫(yī)療很重要的部分。特別是在腫瘤治療中，患者自身的基因突變、基因缺陷等，往往直接決定了相關(guān)抗癌藥物的治療效果。

傳統(tǒng)的癌癥分類往往是根據(jù)癌癥的發(fā)病部位進(jìn)行區(qū)分，并使用相似的治療手段，如外科手術(shù)、化療、放療。雖然近年來出現(xiàn)的靶向藥物將腫瘤的精準(zhǔn)治療向前推進(jìn)了一大步，但是一種靶向藥也難以治療一種癌癥，甚至是一個(gè)個(gè)體上的癌癥。因?yàn)閷?shí)際上，腫瘤在生長過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞已經(jīng)呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，腫瘤的生長速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等各方面也都產(chǎn)生差異，這就是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性。

由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，單一的治療方案不能對(duì)所有患者起到治療作用。例如，肺癌就存在高度異質(zhì)性。中國肺癌患者的主要驅(qū)動(dòng)基因有很多，包括EGFR、FGFR、RET、ROS1、MET、HER2、BRAF 和 KRAS等等。在治療時(shí)，如果不知道患者發(fā)生突變的究竟是哪類基因位點(diǎn)，就如同盲人摸象，難以獲得良好的治療效果。

除了腫瘤異質(zhì)性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷對(duì)于癌癥的精準(zhǔn)治療也具有極大的意義，但這方面的檢查在傳統(tǒng)的腫瘤基因檢測(cè)中往往被忽略。而隨著這兩年免疫治療的爆發(fā)，這些信息也重新得到了人們的重視。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability， MSI），微衛(wèi)星是人類基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列， 有單核苷酸、雙核苷酸或高位核苷酸的重復(fù)，重復(fù)次數(shù)為 10-50 次。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而導(dǎo)至微衛(wèi)星長度的改變，就叫做微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。研究證明MSI 是由錯(cuò)配修復(fù) (MMR) 基因發(fā)生缺陷引起的，因此與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

腫瘤突變負(fù)荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，定義為一份腫瘤樣本中，所評(píng)估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)。即腫瘤基因的突變密度，也就是腫瘤基因組中平均有多少體細(xì)胞突變。TMB-H(腫瘤突變負(fù)荷高)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會(huì)被大量腫瘤特異性T細(xì)胞攻擊，抗PD-1治療可以使腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)得以更充分的發(fā)揮，因此突變負(fù)荷高的腫瘤對(duì)抗PD-1等免疫檢查點(diǎn)治療更敏感。

三、FoundationOneCDx是什么

伴隨診斷（companion diagnostic，CD）是一種體外診斷技術(shù)，能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息，有助于確定最有可能針對(duì)治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體?？v觀全球，伴隨診斷市場(chǎng)在2016年達(dá)到44億美元（約合290億人民幣）。據(jù)BCC Research預(yù)測(cè)，這個(gè)市場(chǎng)將在2022年增至251億美元（約合1650億人民幣），復(fù)合年增長率高達(dá)35.5%。

FoundationOneCDx是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)廣泛伴隨診斷（CDx）。可通過臨床取樣和測(cè)序，分析關(guān)于實(shí)體腫瘤的突變信息，并為臨床治療提供依據(jù)和建議。根據(jù)每位患者癌癥的個(gè)體基因組譜，為患者考慮適當(dāng)?shù)闹委煼椒úl(fā)現(xiàn)有可能存在的抗藥性問題。針對(duì)每個(gè)基因位點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果都包括了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和腫瘤突變負(fù)荷（TMB），進(jìn)而幫助評(píng)估免疫治療的效果。

該技術(shù)包括三個(gè)主要步驟：1.取樣，通過活檢或者手術(shù)切片獲得樣品，提取DNA，由于其質(zhì)量控制做的比較好，因此相對(duì)的需要更少的樣品量。2.雜交捕獲和測(cè)序，檢測(cè)總共324個(gè)基因的改變，這一過程使用使用Illumina？HiSeq4000平臺(tái)，獲得深度測(cè)序結(jié)果。3.生物信息學(xué)分析，F(xiàn)oundationOneCDx建立了比較完整和合理的數(shù)據(jù)庫，因此信息比對(duì)分析效果也比較全面。

Illumina？HiSeq4000平臺(tái)

四、FoundationOneCDx測(cè)試的特點(diǎn)

傳統(tǒng)診斷技術(shù)往往是與臨床用藥直接對(duì)應(yīng)的，即一種藥物對(duì)應(yīng)一種檢測(cè)。例如準(zhǔn)備進(jìn)行PD-1治療，先檢測(cè)PD-1和PD-L1是否存在高表達(dá)。但是這樣的檢測(cè)效率比較低，且往往不能直接觀測(cè)到更多的基因變化，容易漏掉和錯(cuò)判關(guān)鍵信息，進(jìn)而嚴(yán)重影響治療效果。

而FoundationOneCDx測(cè)試，可以一次性檢測(cè)多種癌癥的多種基因變化，并以MSI，TMB評(píng)價(jià)基因突變水平，進(jìn)而獲得全面的患者圖譜。這一過程有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，進(jìn)而為合理用藥和聯(lián)合用藥提供重要參考意見，幫助建立個(gè)性化的腫瘤治療方案，獲得更好的治療效果。

部分檢測(cè)基因（來源：Foundation Medicine公司官網(wǎng)）

在這一主要進(jìn)步之余，由于應(yīng)用了Illumina？HiSeq4000平臺(tái)，并建立了專有數(shù)據(jù)庫，因此FoundationOneCDx基因檢測(cè)分析的深度和準(zhǔn)確性獲得了明顯提高，且有更好的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)分析，能夠得到更加科學(xué)、合理的結(jié)果。除此之外，相比于多個(gè)基因單獨(dú)檢測(cè)，需要的樣品量更低，降低了臨床取樣的難度?？傊摬呗缘膽?yīng)用，是對(duì)伴隨診斷效率和準(zhǔn)確性的極大提升，令伴隨診斷的廣度和深度得到極大拓展。

五、未來的發(fā)展方向

通過前文的介紹，我們可以發(fā)現(xiàn)這一策略雖然極大的改變和推動(dòng)了伴隨診斷領(lǐng)域，但是樣品的獲得卻是通過傳統(tǒng)的活檢組織切片。這反而限制了這種策略的進(jìn)一步推廣，也限制了在一些不容易獲得切片，以及切片不能反映患者腫瘤全貌的情境下的應(yīng)用。

將這一策略與液體活檢結(jié)合是一個(gè)很好的發(fā)展方向，事實(shí)上，F(xiàn)oundation公司已經(jīng)在此方面進(jìn)行了相當(dāng)多的努力并推出了相關(guān)產(chǎn)品：液體活檢產(chǎn)品FoundationOne Liquid。這種產(chǎn)品通過檢測(cè)癌癥患者血液中的循環(huán)腫瘤DNA，鑒定實(shí)體瘤中最常突變的70個(gè)基因以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。該測(cè)試只需要兩管8.5 mL的血液，為癌癥患者提供了一個(gè)快速方便的選擇。目前液體檢測(cè)的基因種類和精度還不能達(dá)到FoundationOneCDx的極高水平，不過我們認(rèn)為這兩者結(jié)合將互為補(bǔ)充，進(jìn)而成為檢測(cè)的未來發(fā)展方向。

六、總結(jié)

FoundationOneCDx這一產(chǎn)品突破了以往針對(duì)一種藥物使用一種基因檢測(cè)的繁瑣情景，利用新一代測(cè)序，一次性獲得324個(gè)基因的相關(guān)信息。同樣，在基因數(shù)量的拓展之余，也注重分析了MSI，TMB兩個(gè)重要指標(biāo)，并優(yōu)化了測(cè)序深度，進(jìn)而獲得了更高的準(zhǔn)確性和對(duì)于腫瘤免疫治療更為有價(jià)值的信息。該策略的應(yīng)用將大大優(yōu)化免疫治療方案的制定，關(guān)注到以往遺漏的信息，建立更為全民適宜的治療體系。

而其進(jìn)一步研發(fā)的產(chǎn)品，則解決了樣本難以獲得的問題，通過液體活檢的手段，提高了患者依從性，豐富了檢測(cè)的使用場(chǎng)景。近年來，癌癥靶向藥物不斷涌現(xiàn)，測(cè)序成本日益降低，F(xiàn)oundation Medicine或許正如其公司名稱的含義那樣——將扮演癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)性角色。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2019先進(jìn)體外診斷行業(yè)峰會(huì)

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