高濃度氧氣治療容易打破肺部微生物組平衡，并導(dǎo)致肺損傷

新冠重癥的特征之一是呼吸短促和血液中氧含量顯著降低，即低氧血癥。在住院后，這些病人被進行通氣并輸入氧氣，試圖使他們的呼吸水平恢復(fù)到正常。然而，一項新的研究暗示，這種通用療法可能會通過一個意想不到的來源——微生物群——產(chǎn)生意想不到的后果。

這項最新研究發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）上。

“人們一直認為肺是相對干凈的，沒有細菌，”密歇根大學醫(yī)學院肺部和危重癥醫(yī)學部的前博士后莎娜·阿什利博士說?！拔覀儸F(xiàn)在知道，肺部細菌的平衡很重要，就像在腸道一樣。”阿什利與羅伯特·迪克森(Robert Dickson)領(lǐng)導(dǎo)的團隊合作，迪克森醫(yī)學博士是肺部和危重護理醫(yī)學、微生物學和免疫學的助理教授，他的實驗室花了數(shù)年時間探索肺部微生物組在健康和疾病中的作用。他們的研究發(fā)現(xiàn)，氧氣會破壞這種平衡，導(dǎo)致肺損傷。

科學家早就知道氧氣會損害肺部。迪克森說：“氧氣實際上是一種強力的肺毒素?！薄叭绻野呀】档睦鲜蠓旁?00%氧氣的環(huán)境中，它們會在5天內(nèi)死亡，而且它們會像新冠患者一樣出現(xiàn)嚴重的肺部損傷或其他肺部損傷?！?/p>

重癥監(jiān)護中的病人經(jīng)常長時間使用高濃度氧氣進行治療。他們的團隊開始探索這些用于治療的氧氣是如何影響肺微生物組的。

他們觀察了使用呼吸機超過24小時的危重病人，并研究了他們肺部標本中檢測到的細菌。他們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者接受的是低濃度、中濃度還是高濃度的氧氣，樣本中的細菌種類存在顯著差異。特別是，接受高氧濃度治療的患者更有可能生長出金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），這是一種非常耐氧的細菌，是ICU肺部感染的常見原因。

迪克森說：“不同類型的細菌對氧氣的處理能力差異很大，所以我們想知道，我們給病人的氧氣是否會影響他們呼吸道的細菌群落?！?/p>

為了更好地了解氧氣和肺部細菌之間的關(guān)系，該團隊在老鼠身上設(shè)計了一系列實驗。他們首先將健康老鼠暴露在高濃度的氧氣中，以確定氧氣對健康老鼠肺部細菌的影響。

阿什利說：“當我們給健康的老鼠注入高濃度的氧氣時，它們的肺組織迅速發(fā)生了變化，就像我們預(yù)測的那樣?！薄安荒脱跫毦鷾p少了，而耐氧細菌增加了?！苯?jīng)過三天的氧療，氧耐受性葡萄球菌（oxygen-tolerant Staphylococcus）是目前為止在小鼠肺中最常見的細菌。

接下來，研究小組設(shè)計了一些實驗來回答一個關(guān)鍵的“先有雞還是先有蛋”的問題：這些改變了的細菌群落會導(dǎo)致肺損傷嗎？或者細菌群落會因為肺部受傷而改變嗎？他們首先通過比較肺部細菌變化的相對時間和肺部損傷的發(fā)生時間來解決這個問題。

用老鼠做實驗，他們能夠證明，雖然僅僅在一天后肺部微生物就因高氧濃度而發(fā)生了變化，但肺損傷直到3天后才被檢測出來，這證明了肺損傷是微生物破壞的結(jié)果，而不是相反。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，肺部細菌的自然變異與氧暴露小鼠炎癥嚴重程度的變異密切相關(guān)。

為了進一步加強因果關(guān)系，他們轉(zhuǎn)向無菌小鼠，這種小鼠完全缺乏微生物群。阿什利說：“我們想知道，當暴露于治療氧中時，無菌肺是否有選擇性的優(yōu)勢或劣勢?！碑敱容^兩組基因相同的老鼠(一組有細菌，一組沒有)時，沒有細菌的老鼠受到了保護，免受氧引起的肺損傷。

迪克森說：“這對我們來說是一個非凡的發(fā)現(xiàn)。”“與傳統(tǒng)小鼠相比，這些無菌小鼠擁有相同的基因，也接受了相同的氧氣劑量，但它們的肺受到保護，免受傷害?！痹谖覀兡壳皩ρ踔路螕p傷的理解中，沒有任何東西可以解釋這一發(fā)現(xiàn)?！?/p>

阿什利說：“這確實證明了微生物在肺損傷中起著某種作用?！?/p>

針對微生物

接受氧氣治療的危重病人通常也會使用抗生素。研究小組想知道：抗生素能改變氧誘導(dǎo)小鼠肺損傷的嚴重程度嗎？迪克森說：“簡單的回答是肯定的，我們可以影響嚴重程度，但它不是我們預(yù)測的方向?！?/p>

萬古霉素（Vancomycin）是一種針對葡萄球菌等革蘭氏陽性細菌的抗生素，對肺損傷沒有效果，而頭孢曲松（一種革蘭氏陰性抗生素）會使情況變得更糟。

“微生物群并不都是好的，也不都是壞的，”迪克森評論道?！斑@就是為什么搞清楚其中的機制對我們來說很重要。我們目前使用的是非常非特異性的干預(yù)，而我們需要的是針對微生物組的操作?！?/p>

阿什利表示同意：“我們需要考慮使用微生物作為治療目標，以防止在病人使用呼吸機或接受氧氣時對他們的肺部造成進一步損害?！?/p>

Dickson警告不要基于這些發(fā)現(xiàn)過早地改變臨床實踐?！敖o危重病人多少氧氣是一個復(fù)雜的問題，也是一個深入研究的話題，”Dickson說。“我們的發(fā)現(xiàn)令人興奮，但我仍然希望通過隨機對照試驗來決定如何給病人注射氧氣?！?/p>

美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家心肺和血液研究所肺病科主任詹姆斯·基利（James Kiley）對此表示贊同?！斑@項研究為微生物對暴露在不同氧氣水平下的肺部炎癥和損傷的貢獻提供了重要的見解，并支持理解微生物和相關(guān)因素如何影響肺部疾病和臨床結(jié)果的持續(xù)重要性。”(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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