“良藥”變“毒劑”竟是腸道菌群的“鍋”

即使是獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的PD-1抗體藥物在面對(duì)使用抗生素的患者時(shí)，也“黯然失色”。當(dāng)患者使用抗生素后，腸道菌群改變，進(jìn)而影響了藥物對(duì)人體的效果。藥物效果如何，還得見(jiàn)“菌”使色。

近日，美國(guó)普林斯頓大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種系統(tǒng)評(píng)估人的腸道菌群轉(zhuǎn)化或代謝口服藥物的方法，進(jìn)而打開(kāi)了為何人們對(duì)同種藥物有不同反應(yīng)的“黑箱”。

研究展示了腸道細(xì)菌如何代謝藥物的更完整的圖像，有利于開(kāi)發(fā)針對(duì)個(gè)人腸道菌群藥效更好的個(gè)性化藥物。該研究于6月11日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。

圖形概要（圖片來(lái)源該論文）.jpg

“悶聲干大事”的腸道菌群

人體中有各種各樣的細(xì)菌，腸道內(nèi)的菌群種類(lèi)達(dá)數(shù)百種，細(xì)菌總量超100兆，正是這些細(xì)菌組成了我們復(fù)雜的腸道菌群，其抽象的狀態(tài)被稱(chēng)為腸道微生態(tài)。當(dāng)藥物進(jìn)入人體后，這些肉眼看不到的微生態(tài)系統(tǒng)正在“悶聲”發(fā)揮著或好或壞的作用。

普林斯頓大學(xué)的研究人員首先收集了21份匿名捐獻(xiàn)者的糞便樣本，并將每個(gè)個(gè)體中的細(xì)菌種類(lèi)分類(lèi)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些捐獻(xiàn)者的腸道內(nèi)部都存在一個(gè)特別的菌群，部分細(xì)菌可以通過(guò)現(xiàn)在的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)系統(tǒng)生長(zhǎng)。

隨后，研究人員選取了575種美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物，通過(guò)生化和分析化學(xué)相結(jié)合的方法來(lái)觀察這些藥物與所培養(yǎng)的細(xì)菌發(fā)生的代謝反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，有57例腸道菌群可以改變經(jīng)過(guò)有效分析的438種藥物，其中80%是之前研究中未曾發(fā)現(xiàn)的。

該研究的共同第一作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)博士生Bahar Javdan表示?！拔覀?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)每個(gè)人的腸道菌群都是獨(dú)特的。此外，我們還觀察到三類(lèi)主要藥物，分別是所有微生物都能代謝的藥物、被某些微生物代謝的藥物，以及不受任何微生物代謝影響的藥物?！?/p>

也就是說(shuō)，研究結(jié)果顯示，腸道菌群對(duì)口服藥物的不利改變可以有兩種：把藥物轉(zhuǎn)化成不活躍的狀態(tài)、降低藥物的療效，或者是把藥物轉(zhuǎn)化成有毒的形式，有可能引起副作用。

從“單一”走向“整體”

人類(lèi)跟腸道細(xì)菌唇齒相依，共同組成一個(gè)完整的生命體。在過(guò)去，人們常常忽略腸道菌群對(duì)藥物的作用，認(rèn)為進(jìn)入腸道后會(huì)直接被吸收，不與腸道菌群發(fā)生作用。近年來(lái)，研究人員越來(lái)越關(guān)注腸道菌群與藥物之間的“交流”作用。

“藥物進(jìn)入身體后的生物學(xué)過(guò)程分為直接過(guò)程和間接過(guò)程，主要存在三種形式，一是腸道菌群直接參與藥物成分的代謝，二是腸道菌群改變機(jī)體狀態(tài)之后間接影響藥物成分在體內(nèi)的作用過(guò)程，三是藥物促發(fā)腸道菌群生產(chǎn)成別的物質(zhì)作用于機(jī)體?！蹦暇┽t(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腸病中心主任張發(fā)明告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“當(dāng)然，好的菌群干好事，壞的菌群干壞事?！?/p>

實(shí)際上，去年美國(guó)耶魯大學(xué)和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的一個(gè)研究小組也開(kāi)展了針對(duì)腸道微生物影響藥物效果的實(shí)驗(yàn)。

不同的是，去年的這項(xiàng)研究是觀察不同菌株分別與271種臨床藥物的作用情況，檢驗(yàn)了單一種類(lèi)的腸道細(xì)菌是如何代謝口服藥物的。

而最新的研究是觀察整個(gè)腸道菌群與藥物之間的作用機(jī)制，新的框架可以同時(shí)評(píng)估一個(gè)人的整個(gè)腸道微生態(tài)?！斑@是一個(gè)醫(yī)學(xué)與生態(tài)學(xué)相互作用的案例，這些菌群中的細(xì)菌相互影響著關(guān)聯(lián)譜。如果不是在一個(gè)菌群中進(jìn)行研究，我們永遠(yuǎn)也觀察不到這一點(diǎn)?！痹搱?bào)告的共同第一作者、普林斯頓大學(xué)lewis-sigler整合基因組學(xué)研究所研究生Jaime Lopez說(shuō)。

對(duì)于這兩種不同形式的研究，張發(fā)明認(rèn)為：“各有優(yōu)點(diǎn)。研究單一細(xì)菌與藥物的相互作用方便于工業(yè)生產(chǎn)，但這意味著研究方式可能“又回到了上個(gè)世紀(jì)微生物研究的‘老路’——研究單一微生物?！?/p>

實(shí)際上，對(duì)微生物的研究要追溯到17世紀(jì) Antonie van Leeuwenhoek剛開(kāi)始使用他新研發(fā)的手工顯微鏡研究微生物來(lái)談。在20世紀(jì)，尤其是20世紀(jì)中上期對(duì)微生物的研究主要集中在單一微生物的研究，也更容易所有建樹(shù)。

但是隨著單一細(xì)菌的研究之路愈加狹窄，研究人員開(kāi)始著眼于菌群的研究。“單一細(xì)菌培養(yǎng)相對(duì)簡(jiǎn)單，同時(shí)模擬培養(yǎng)多種細(xì)菌和微生物則相對(duì)較難。從單一的認(rèn)知走向?qū)θ后w的認(rèn)知，可以更好的得到整體的價(jià)值?！睆埌l(fā)明說(shuō)。

在實(shí)際應(yīng)用上，對(duì)腸道菌群的研究也相對(duì)比對(duì)單一菌株的研究效果更加準(zhǔn)確。張發(fā)明解釋道，“把對(duì)單一細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)認(rèn)知應(yīng)用到人體時(shí)，未必是正確，因?yàn)槿梭w的環(huán)境顯然太復(fù)雜了?！?/p>

研究人員也在報(bào)告中指出：“只有在混合菌群而非單獨(dú)分離的實(shí)驗(yàn)中，才能鑒定出作用于同一藥物的微生物組成員的最終結(jié)果，除非測(cè)試所有成對(duì)和更高階排列?！?/p>

但是，這并不代表對(duì)單一菌株的研究是無(wú)用的。張發(fā)明認(rèn)為，“移植菌群的療效大于服用單一菌株；研究單一菌株則更容易講清楚道理?！?/p>

普林斯頓大學(xué)的研究人員對(duì)這兩種實(shí)驗(yàn)方式評(píng)價(jià)道：“我們認(rèn)為這兩種方法是互補(bǔ)的，在針對(duì)這些經(jīng)過(guò)優(yōu)化的、特征明確的供體來(lái)源的菌群選藥物的同時(shí)，提供了藥物代謝的個(gè)性化視圖。兩種方法相結(jié)合，將成為科學(xué)界進(jìn)一步研究新發(fā)現(xiàn)的藥物與微生物相互作用的機(jī)理細(xì)節(jié)和藥物后果的寶貴資源?！?/p>

“革命性”的創(chuàng)新

無(wú)論是對(duì)單一細(xì)菌的研究還是菌群的研究，最終都將落地到實(shí)際應(yīng)用，為藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

研究人員表明，基于微生物藥物代謝研究可以通過(guò)小鼠模型得到展示，這是適應(yīng)人類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)方法的第一步。

據(jù)了解，這種框架對(duì)于發(fā)現(xiàn)新藥非常重要，還可以在臨床試驗(yàn)期間幫助更好地分析所測(cè)試藥物的毒性和功效。

張發(fā)明對(duì)此充滿(mǎn)期待，“無(wú)論是傳統(tǒng)化學(xué)藥物，還是風(fēng)頭強(qiáng)勁的生物制藥，都已開(kāi)始重視靶向腸道菌群的研究和開(kāi)發(fā)，一定會(huì)有很多重要發(fā)現(xiàn)?！?/p>

近年來(lái)，糞菌移植作為重建腸道菌群，促進(jìn)藥物療效和減少藥物損傷的高效方式備受關(guān)注，張發(fā)明團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域“拓荒”多年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)?！伴_(kāi)拓這個(gè)領(lǐng)域雖然困難重重，但是我相信這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新將是革命性的。”(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)

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