Cell：揭示飲食通過作用于腸道細菌來影響二甲雙胍的療效

在一項新的研究中，英國MRC倫敦醫(yī)學科學研究所的Filipe Cabreiro團隊和德國基爾大學的Christoph Kaleta團隊證實飲食可通過對腸道細菌的作用來改變一種2型糖尿病藥物的療效。相關(guān)研究結(jié)果于2019年8月29日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.003。

存在于我們胃腸道中的細菌，統(tǒng)稱為腸道微生物組，可產(chǎn)生許多能夠影響健康和疾病的分子。已知腸道微生物組的功能受飲食和諸如二甲雙胍（metformin）之類的藥物的調(diào)節(jié)，其中二甲雙胍用于治療2型糖尿病并且已顯示可延長幾種有機體的壽命。然而，理解飲食、藥物和腸道微生物組之間復雜的多向關(guān)系是一個相當大的挑戰(zhàn)。Cabreiro說，“破解這種相互作用網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要，這是因為二甲雙胍的具體作用機制尚不清楚。”

一種新的篩選技術(shù)

Cabreiro和他的團隊開發(fā)出一種新的四向高通量篩選技術(shù)，以更好地了解飲食、藥物和腸道微生物組如何相互作用來影響宿主生理學特性。他們使用定植著大腸桿菌（一種人類腸道細菌）的秀麗隱桿線蟲作為一種簡化的宿主-微生物組模型，并且在數(shù)百種不同的營養(yǎng)化合物存在下將這種線蟲暴露于二甲雙胍。他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療改變了宿主秀麗隱桿線蟲的代謝和壽命，而且這些影響可以通過特定的營養(yǎng)物加以增強或抑制。至關(guān)重要的是，他們揭示出腸道細菌在調(diào)節(jié)這種現(xiàn)象方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

飲食和腸道細菌的重要性解釋了為何二甲雙胍以前被證實對另一種常被研究的有機體果蠅的壽命沒有影響。論文共同作者、Helena Cochemé說：“結(jié)果證實針對果蠅的典型實驗室食物含有豐富的糖分。在除去糖分后，我們也觀察到二甲雙胍對定殖著大腸桿菌的果蠅的正面影響?！?/span>

細菌營養(yǎng)物信號是微生物-宿主-藥物相互作用的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因素

進一步的分析表明，細菌具有復雜的機制，這使它們能夠協(xié)調(diào)營養(yǎng)物和二甲雙胍信號，并相應地重編程它們自己的代謝。由于這種適應性，細菌積累了一種叫做胍丁胺（agmatine）的代謝物，經(jīng)證實，這種代謝物是二甲雙胍對宿主健康的積極作用所必需的。

對人類的影響如何？

這些研究人員研究了在更復雜的人類菌群中是否也會觀察到秀麗隱桿線蟲中的結(jié)果。他們分析了與一大批2型糖尿病患者和健康對照組的微生物組、營養(yǎng)和藥物狀態(tài)相關(guān)的數(shù)據(jù)。Kaleta說，“有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療與細菌產(chǎn)生胍丁胺的能力增強密切相關(guān)?！敝匾氖牵麄兛梢栽跉W洲的幾個獨立的2型糖尿病患者隊列中重現(xiàn)他們的發(fā)現(xiàn)。此外，經(jīng)發(fā)現(xiàn)作為主要的產(chǎn)胍丁胺菌（即產(chǎn)生胍丁胺的細菌）的細菌物種是已知在接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腸道微生物組中增加的那些細菌物種。

二甲雙胍治療的意義

Cabreiro說，“我們的結(jié)果揭示了飲食、菌群和宿主之間復雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)如何影響藥物的療效。通過我們的高通量篩選方法，我們?nèi)缃窠K于擁有了一種工具，它可以處理這種復雜問題。”這項研究的結(jié)果可能有助于指導飲食指南制定，或者開發(fā)可用于增強二甲雙胍有益作用的基因工程細菌。針對有證據(jù)表明經(jīng)過二甲雙胍治療的2型糖尿病患者要比非非糖尿病個體更健康和壽命更長，他們也提供了一種有價值的新見解。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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