Gut：深度解讀！為何機(jī)體腸道免疫反應(yīng)也具有位點(diǎn)特異性？

為什么諸如克羅恩病等慢性炎性腸病會(huì)同時(shí)影響小腸和結(jié)腸健康，而另外一些諸如潰瘍性結(jié)腸炎等慢性炎性腸病僅會(huì)影響結(jié)腸，為了闡明這些臨床謎題，近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Gut上題為“Location-specific cell identity rather than exposure to GI microbiota defines many innate immune signaling cascades in the gut epithelium”的研究報(bào)告中，來自維爾茨堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究在實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)出了一種消化道的微型版本，研究者發(fā)現(xiàn)，消化道中含有內(nèi)在的分段，這或許就能給科學(xué)家們關(guān)于常見炎性疾病的發(fā)生帶來新的認(rèn)識(shí)。

圖片來源：Julius-Maximilians-Universit?t Würzburg, JMU

如今科學(xué)家們能夠開發(fā)出機(jī)體任何器官的微型版本，包括皮膚、大腦和腸道等，這些三維結(jié)構(gòu)一般是通過干細(xì)胞所產(chǎn)生的，其被稱之為“類器官”（organoids）。研究者Sina Bartfeld說道，類器官的直徑大約為0.5毫米，其僅有一粒芥末的大小，但卻能夠顯示出與真實(shí)器官驚人的相似性，盡管它們的尺寸非常小，但這些類器官也能夠很好地模擬它們的來源器官。類器官中含有與真實(shí)器官相同類型的細(xì)胞，產(chǎn)生類器官的干細(xì)胞中含有一種預(yù)先編程好的組織特性，干細(xì)胞知道自己源于哪些器官，甚至在培養(yǎng)過程中其也會(huì)產(chǎn)生存在于機(jī)體器官中的多種細(xì)胞。

隨后研究人員利用胃、小腸和結(jié)腸來產(chǎn)生類器官，進(jìn)行研究后他們意外地發(fā)現(xiàn)了一種大規(guī)模的分子復(fù)雜性，其是由RNA測序技術(shù)所揭示的，能夠反映細(xì)胞中的基因活性。另外一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)則是，消化道不同片段所產(chǎn)生的類器官能夠開啟特殊的基因表達(dá)程序，這依賴于組織的均一性，胃部和腸道細(xì)胞必須產(chǎn)生不同的消化酶類，但研究者驚訝地發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中特殊的結(jié)合位點(diǎn)或許也是這種組織均一性的一部分。

免疫結(jié)合位點(diǎn)的特殊組織可能在器官特異性的炎性疾病中扮演關(guān)鍵角色，其甚至可能與癌癥的發(fā)生有關(guān)，其中也會(huì)涉及慢性炎癥，而炎癥是如何導(dǎo)致癌癥發(fā)生的，或許還需要進(jìn)一步的研究才能夠知曉。如今研究人員不僅能在實(shí)驗(yàn)室快速大量產(chǎn)生類器官，而且所產(chǎn)生的類器官還有一個(gè)額外的優(yōu)勢，即其由于人體組織組成，能夠產(chǎn)生人體細(xì)胞的近似表征，由于人類和動(dòng)物之間存在著實(shí)質(zhì)性的差異，類器官還能幫助減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并闡明獨(dú)特的人類疾病，此外，類器官還在藥物開發(fā)的過程中扮演著關(guān)鍵的作用。

此外，類器官也為研究消化系統(tǒng)在內(nèi)的生物真實(shí)模型中的基本分子過程開辟了全新的途徑，位于消化道的上皮細(xì)胞發(fā)揮著重要的屏障功能，其能抑制細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體，這些病原體包括引發(fā)疾病的細(xì)菌或病毒等。與此同時(shí)，腸道中棲息著數(shù)萬億的有益菌群，其能幫助機(jī)體消化食物，上皮細(xì)胞不得不感知有益或有害的細(xì)菌或病毒，并適當(dāng)產(chǎn)生反應(yīng)，而這是通過特殊的免疫結(jié)合位點(diǎn)（模式識(shí)別受體）來完成的。

這些受體能識(shí)別腸道中不同細(xì)菌所產(chǎn)生的特殊分子，如果上皮細(xì)胞能識(shí)別有害病原體所產(chǎn)生的分子，其就會(huì)拉響警報(bào)并誘發(fā)特殊的免疫反應(yīng)；截至目前為止，研究人員并不清楚上皮細(xì)胞是如何有效區(qū)分有害和有益細(xì)菌的，而且想要理解免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和微生物之間的復(fù)雜相互作用也是非常困難的，然而，由于類器官中僅含有上皮細(xì)胞，因此研究人員就能利用這些類器官來調(diào)查發(fā)生相互作用時(shí)上皮細(xì)胞的分布情況。

這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，模式識(shí)別受體或許擁有其自身的片段特異性基因激活模式，胃部和腸道每個(gè)部分都有著自身獨(dú)特的模式識(shí)別受體，因此，上皮細(xì)胞的免疫反應(yīng)也是具有位點(diǎn)特異性的，相比小腸或結(jié)腸組織，胃部對不同細(xì)菌化合物會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，這些免疫反應(yīng)上的差異可能就會(huì)導(dǎo)致諸如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病等片段特異性疾病的發(fā)生。那么到底是什么誘導(dǎo)了對細(xì)菌化合物產(chǎn)生不同的反應(yīng)呢？最初研究人員的一種假設(shè)是，免疫受體會(huì)被調(diào)節(jié)來對有益細(xì)菌的定植產(chǎn)生反應(yīng)，為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員開發(fā)出了從未與細(xì)菌接觸的有機(jī)體，數(shù)據(jù)顯示，這些微生物確實(shí)會(huì)產(chǎn)生影響，但研究者驚訝地發(fā)現(xiàn)，在很大程度上，對上皮細(xì)胞的免疫識(shí)別實(shí)際上是在發(fā)育過程中由遺傳因素所決定的，并不會(huì)受到環(huán)境的影響。

總的來講，本文研究發(fā)現(xiàn)為闡明機(jī)體炎性疾病的發(fā)生過程提供了新的線索，研究者表示，消化道的每個(gè)特定部分都有著自身特定的免疫識(shí)別受體，先天性免疫功能的異?；蚬δ苁д{(diào)或許就會(huì)促進(jìn)炎性疾病的發(fā)生。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

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