對(duì)付帕金森病 要從“腸”計(jì)議？

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)退行性疾病，在全世界影響了數(shù)百萬(wàn)老年人?；颊叩闹饕憩F(xiàn)有靜止時(shí)四肢震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)功能受損等。但醫(yī)生們很早就發(fā)現(xiàn)，不少PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙之前，常常還有胃腸功能紊亂的表現(xiàn)，比如便秘。

帕金森病或許起源于胃腸道？進(jìn)一步猜測(cè)來(lái)自對(duì)突觸核蛋白?。╯ynucleinopathies）的研究。在PD患者的某些腦區(qū)，這種蛋白質(zhì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，大量不可溶的α-Syn蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集，造成神經(jīng)細(xì)胞死亡。而一些證據(jù)顯示，除了大腦，患者的胃、十二指腸和結(jié)腸等部位也有α-Syn聚集，并且很可能在疾病進(jìn)程的早期就開(kāi)始發(fā)生。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們還觀察到，病理性的α-Syn蛋白可以通過(guò)相互連接的神經(jīng)，從胃腸道傳播到腦中，引起PD相關(guān)的多種癥狀。

如果導(dǎo)致PD的破壞性蛋白起源于腸神經(jīng)元，那么著眼于胃腸道，不僅有助于更早做出診斷，還有可能通過(guò)盡早清除蛋白聚集，來(lái)減緩或避免疾病進(jìn)展。

最近，加州理工大學(xué)Viviana Gradinaru教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了上述猜想。他們發(fā)現(xiàn)，在胃腸道的異常蛋白不僅能傳播到腦部造成病理變化，而且容易讓年老小鼠的運(yùn)動(dòng)功能受到影響。加強(qiáng)清除胃腸道的異常蛋白，有助于改善癥狀。相關(guān)結(jié)果發(fā)表于《自然》子刊Nature Neuroscience。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家在小鼠的十二指腸腸壁中注入了易聚集的α-Syn纖維原。結(jié)果如他們預(yù)測(cè)，經(jīng)過(guò)幾個(gè)月，蛋白聚集物逐漸向上傳播，波及腦干、中腦等PD相關(guān)腦區(qū)。

引人注意的，不同年齡的小鼠受到的影響不同。相對(duì)年輕的成年小鼠沒(méi)有因此出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，病理蛋白在一段時(shí)間后減少；而年老的小鼠（約16個(gè)月大），既有胃動(dòng)力不足、排便異常等表現(xiàn)，還會(huì)不斷加重運(yùn)動(dòng)障礙。

為什么這些蛋白聚集物會(huì)在年老動(dòng)物中引起運(yùn)動(dòng)障礙，而年輕動(dòng)物卻不受影響呢？研究人員猜測(cè)，這可能跟消除α-Syn蛋白的機(jī)制有關(guān)。

例如，一種名為葡萄糖腦苷脂酶（GCase）的蛋白，有助于分解α-Syn蛋白。隨著這種酶功能受損，α-Syn蛋白就會(huì)開(kāi)始聚集。而年老小鼠體內(nèi)產(chǎn)生的GCase量明顯低于年輕小鼠?！半S著年齡增長(zhǎng)，處理病原體（包括錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)）的效率會(huì)變得低下。帕金森病可能就是這樣?！? 第一作者Collin Challis博士說(shuō)。

于是，研究小組設(shè)計(jì)了一種幫助腸神經(jīng)處理蛋白聚集的方法。他們利用基于腺相關(guān)病毒（AAV）改造的載體AAV-PHP.S，來(lái)遞送編碼GCase的基因。這種經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的基因載體，對(duì)動(dòng)物無(wú)害，注射到血液里，能被外周神經(jīng)元有效吸收，長(zhǎng)時(shí)間特異性地在胃腸道神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)GCase。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著GCase的量得到補(bǔ)充，過(guò)量表達(dá)病理性α-Syn的小鼠，腸神經(jīng)元中的蛋白聚集得以減少，胃腸道功能有所好轉(zhuǎn)。

“我們的結(jié)果表明，通過(guò)AAV遞送（編碼GCase的）基因可以減輕小鼠的胃腸道癥狀。同時(shí)凸顯了重要的一點(diǎn)：除了大腦，外周神經(jīng)元也是對(duì)付PD的一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)?！盙radinaru教授說(shuō)道。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)

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