Nature重大發(fā)現(xiàn)！肥胖與腸道菌群紊亂有關(guān)，他汀類藥物可以增強(qiáng)腸道菌群多樣性

2012年，由來自6個歐洲國家的14個具有多學(xué)科專業(yè)知識的研究小組組成的歐盟MetaCardis聯(lián)盟(European Union MetaCardis consortium)著手調(diào)查腸道微生物群在心臟代謝疾病發(fā)展中的潛在作用。該項目由法國INSERM的Karine Clement教授協(xié)調(diào)，研究了2000多名歐洲人的健康狀態(tài)階段的心臟代謝疾病(肥胖、糖尿病和心血管疾病)的表型。

近日，由Jeroen Raes (VIB-KU Leuven)和Clement教授(INSERM)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊與Metacardis協(xié)會一起，在權(quán)威雜志《自然》(Nature)上發(fā)表了他們的第一個發(fā)現(xiàn)，確定常見的降膽固醇藥物他汀類藥物是一種潛在的微生物調(diào)節(jié)治療藥物。

在題為"Statin therapy associates with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis"的論文中，Jeroen Raes (VIB-KU Leuven)和他的同事在Metacardis隊列群中對腸道細(xì)菌進(jìn)行了研究，該隊列群由來自三個國家(法國、丹麥和德國)的近900人組成，體重指數(shù)在18到73 kg/m2之間。雖然肥胖個體的腸道菌群此前已被證明與瘦的人不同，但Raes實驗室在定量微生物組分析方面的獨特經(jīng)驗，讓研究人員對與肥胖相關(guān)的微生物群改變有了全新的認(rèn)識。

圖片來源：Nature

Jeroen Raes教授說："最近，我們的實驗室發(fā)現(xiàn)了一種單一腸道微生物群結(jié)構(gòu)(腸道表型)，在患有腸道炎癥(炎癥性腸道疾病)、多發(fā)性硬化癥和抑郁癥的患者中增加。我們觀察到這種紊亂的腸道類型的特點是低細(xì)菌豐度和生物多樣性，明顯缺乏一些抗炎細(xì)菌，如Faecalibacterium。事實上，即使在健康人群中，我們也發(fā)現(xiàn)了一種名為Bacteroides2（Bact2）的腸道菌群，其攜帶者的炎癥水平略高。由于已知肥胖會導(dǎo)致全身炎癥水平升高，我們推測Bact2在肥胖研究參與者中也會更普遍。"

MetaCardis的研究人員探索了瘦和肥胖志愿者的腸道微生物群結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Bact2隨著BMI的增加而增加。雖然只有4%的瘦人和超重受試者被認(rèn)為是Bact2攜帶者，但在肥胖志愿者中，這一比例急劇上升至19%。在VIB-KU Leuven Flemish腸道菌群項目的2350名參與者中也觀察到了同樣的趨勢。

Sara Vieira-Silva(主要作者，VIB-KU Leuven)表示："我們發(fā)現(xiàn)攜帶Bact2腸道型的參與者的全身炎癥高于基于他們身體質(zhì)量指數(shù)對應(yīng)的預(yù)期炎癥水平。盡管這項研究設(shè)計不允許推斷因果關(guān)系，但我們的分析確實表明，腸道細(xì)菌在通過持續(xù)炎癥發(fā)展肥胖相關(guān)共病的過程中發(fā)揮了作用。雖然這些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)證實了我們的研究假設(shè)，但我們在比較接受他汀類藥物治療和未接受他汀類藥物治療的參與者時得到的結(jié)果完全出乎我們的意料。"

他汀類藥物通常被用來降低罹患心臟代謝性疾病的風(fēng)險。除了有降低膽固醇的作用外，他汀類藥物還能緩解患者的全身炎癥?，F(xiàn)在，Vieira-Silva和他的同事已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物對腸道菌群的另一種潛在的有益作用。在肥胖人群中，服用他汀類藥物的人群(6%)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)型Bact2的概率明顯低于未服用他汀類藥物的人群(19%)--與非肥胖人群(4%)相當(dāng)。這些引人注目的觀察結(jié)果不僅在獨立的Faecalibacterium腸道菌群項目數(shù)據(jù)集中得到了驗證，而且在另外一個由280名心血管疾病患者組成的MetaCardis子集中也得到了驗證。

Sara Vieira-Silva說："這些結(jié)果表明，他汀類藥物可能調(diào)節(jié)有害腸道微生物群的變化，維持肥胖患者的炎癥。對我們的結(jié)果仍有幾種可能的解釋。一方面，通過緩解腸道炎癥，他汀類藥物治療可能有助于減少腸道環(huán)境的敵意，允許健康微生物群的發(fā)展。另一方面，他汀類藥物對細(xì)菌生長的直接影響已經(jīng)被證實，這可能有利于非炎癥細(xì)菌，也可能是他汀類藥物治療的抗炎作用的基礎(chǔ)。"

多年來，微生物群調(diào)節(jié)策略一直圍繞著飲食干預(yù)，(下一代)益生菌和益生元，引入或促進(jìn)有益細(xì)菌的生長。直到最近，人們對小分子和藥物對結(jié)腸生態(tài)系統(tǒng)的影響重新產(chǎn)生了興趣。這項研究將進(jìn)一步推動這一勢頭。

Jeroen Raes教授說："他汀類藥物對腸道菌群的潛在有益影響為疾病治療開辟了新的前景，特別是考慮到我們已經(jīng)將Bact2腸道菌群與腸道菌群所扮演的角色的幾種病理聯(lián)系起來。"我們的研究結(jié)果為新型腸道微生物調(diào)節(jié)藥物開發(fā)提供了一系列可能性。"

雖然有希望，但報告的結(jié)果是基于橫斷面分析，而不是遵循治療時間表進(jìn)行的研究。這意味著不能根據(jù)這些觀察得出因果關(guān)系，研究人員也不能排除未說明的因素可能發(fā)揮了作用。例如，接受他汀類藥物治療的參與者在被診斷出患心血管代謝疾病的風(fēng)險增加后，可能會采取一種非常健康的生活方式，這可能會對他們的腸道生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

圖片來源：Nature

"因此，"研究人員警告說，"雖然我們的結(jié)果肯定是有希望的，但在考慮將他汀類藥物作為微生物調(diào)節(jié)療法應(yīng)用之前，還需要在前瞻性臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步評估，以確定這種效果是否可在隨機(jī)人群中重現(xiàn)。"

目前的研究是歐洲委員會贊助的MetaCardis聯(lián)盟在闡明腸道微生物在心血管疾病中的作用的更大努力的一部分。

臨床Metacardis隊列的首席研究員Karine Clément教授說："作為心臟病的一個關(guān)鍵風(fēng)險因素，聯(lián)盟研究工作的一部分致力于勾勒出與肥胖相關(guān)的腸道微生物群變化的全面藍(lán)圖。未來還會有更多的發(fā)現(xiàn)：MetaCardis還在探索，除了肥胖之外，微生物群紊亂是否以及哪些會進(jìn)一步導(dǎo)致心臟代謝疾病的進(jìn)展。我們研究的最終目標(biāo)是闡明腸道細(xì)菌在心臟病發(fā)展中的作用，并從長遠(yuǎn)來看，能夠基于新的微生物群的見解提出創(chuàng)新的診斷，預(yù)防，甚至治療工具。該聯(lián)盟目前正在完成多個額外的研究，所以請繼續(xù)關(guān)注！" （生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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