益生菌“跑腿” 把免疫療法安全送到體內(nèi)抗癌“一線”

最近，《科學(xué)》旗下側(cè)重基礎(chǔ)研究向潛在療法轉(zhuǎn)化的知名期刊Science Translational Medicine上，哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）一支生物醫(yī)學(xué)工程研究團(tuán)隊展示了他們設(shè)計改造的一種細(xì)菌，可以把治療癌癥的藥物直接輸送到腫瘤中，局部給予腫瘤免疫治療，從而達(dá)到讓免疫療法更安全的目的。

免疫療法通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤，讓癌癥治療有了變革性的進(jìn)步。其中，免疫檢查點抑制劑是免疫療法的關(guān)鍵，可以幫助免疫T細(xì)胞解除抑制，更好地識別和消滅腫瘤細(xì)胞。

盡管免疫檢查點抑制劑在多種類型的癌癥中產(chǎn)生了令人欣喜的療效，然而我們必須知道，這種療法還不完美。研究者介紹，在多達(dá)70%的患者身上出現(xiàn)了免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括疲勞、皮疹、內(nèi)分泌紊亂和肝毒性等。此外，如果聯(lián)合使用多種免疫療法，增強(qiáng)有效性的同時，也會讓不良反應(yīng)的風(fēng)險增加，最終有些患者不得不停藥。

如何讓免疫療法更加安全？考慮到免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)與免疫系統(tǒng)的全身作用有關(guān)，這項研究的負(fù)責(zé)人Tal Danino 教授設(shè)想的策略是，“設(shè)計制造一種安全的益生菌載體，在腫瘤局部持續(xù)地提供免疫檢查點療法，從而把不良反應(yīng)降到最低”。

Danino 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊致力于用合成生物學(xué)的方法改造細(xì)菌。這就像處理計算機(jī)程序一樣，依據(jù)不同的算法輸出和撰寫DNA序列，讓細(xì)菌產(chǎn)生人們想要的分子，包括有效釋放癌癥藥物。

此次，研究團(tuán)隊設(shè)計改造了一種大腸桿菌。雖然有的讀者可能會覺得大腸桿菌的名字常出現(xiàn)在食物中毒的新聞中，但大腸桿菌的菌株類型非常多，其實大部分對人體沒有傷害。而研究者選用的菌株Nissle 197過去已被證明對人體安全，是一種優(yōu)質(zhì)益生菌。

經(jīng)過基因改造，這些細(xì)菌具備了一套系統(tǒng)，可以生產(chǎn)納米抗體，并在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)生長的腫瘤后把納米抗體釋放出去。這些納米抗體分別結(jié)合兩個抗癌靶點：腫瘤細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡配體PD-L1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CTLA-4。阻斷PD-L1和CTLA-4可以幫助T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

接下來，研究人員在表達(dá)PD-L1和CTLA-4檢查點的腫瘤小鼠模型中，檢驗了這種益生菌的能力。當(dāng)小鼠體內(nèi)植入的淋巴瘤長到一定體積后，研究人員把改造的細(xì)菌直接注射進(jìn)腫瘤?！拔覀兊慕Y(jié)果證明，小鼠接受治療的至少2周后，這種工程菌仍在小鼠體內(nèi)生長并保持功能，并且它們局限在腫瘤內(nèi)部，不影響健康的組織?！毖芯空呓榻B。

在這些益生菌的作用下，小鼠的免疫系統(tǒng)受到激活，有力發(fā)揮了抗腫瘤效果。僅僅是單次注射益生菌，小鼠體內(nèi)的腫瘤幾乎完全消退，并防止淋巴瘤的轉(zhuǎn)移，顯著延長小鼠生存期。相比之下，接受腹腔注射臨床相關(guān)抗體的淋巴瘤小鼠并沒有如此顯著的效果。

研究作者推測：“抗體和益生菌療法之間的治療差異，可能是由于益生菌能夠持續(xù)在腫瘤內(nèi)拮抗CTLA-4和PD-L1，從而避免了多次注射，但多次注射對于抗體療法的成功非常重要?！?/p>

利用益生菌載體的多功能性，研究人員進(jìn)一步向通常免疫療法反應(yīng)較弱的癌癥發(fā)起挑戰(zhàn)。在結(jié)腸癌小鼠模型中，他們將遞送免疫檢查點納米抗體的細(xì)菌與遞送細(xì)胞因子的細(xì)菌配合，局部輸送到腫瘤部位，加強(qiáng)刺激免疫細(xì)胞。這種益生菌雞尾酒療法也能帶來腫瘤縮小的效果，同時，還沒有出現(xiàn)令人擔(dān)心的毒性作用。

當(dāng)然，目前在動物實驗上取得的積極結(jié)果還只是利用細(xì)菌治療癌癥的第一步，但它正在給未來的癌癥研究打開新的天地。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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